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EXEMVIR

TERAPIA ENTIRRETROVIRAL COMBINADA ANTI VIH

Exemvir, Megalabs
megalabs chile

BIOEQUIVALENTE

 

COMPOSICIÓN

Cada comprimido recubierto contiene: Abacavir (como sulfato) 600 mg y Lamivudina 300 mg; Excipientes: Celulosa microcristalina (Avicel Ph 101), Almidón glicolato de sodio (tipo B), Hipromelosa (HPMC-6 CPS), Almidón de maíz 400 L, Dióxido de silicio coloidal, Estearato de magnesio (origen vegetal), Dióxido de titanio, Polietilenglicol, Colorante FD&C amarillo N° 6 (CI 15985-1), Polisorbato 80; c.s.

 

FARMACODINAMIA

Mecanismo de acción: abacavir y lamivudina son INTR e inhibidores selectivos potentes de la replicación del VIH-1 y del VIH-2 (LAV2 y EHO). Abacavir y lamivudina se metabolizan secuencialmente por kinasas intracelulares a los respectivos 5’-trifosfato (TP), que son el grupo activo. Lamivudina-TP y carbovir-TP (la forma trifosfato activa de abacavir) son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa reversa (TR) del VIH. Sin embargo, su actividad antiviral principal tiene lugar mediante incorporación de la forma monofosfato en la cadena del ADN viral, terminando la cadena. Los trifosfatos de abacavir y lamivudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de la célula huésped.

No se observaron efectos antagónicos in vitro con lamivudina y otros antirretrovirales (agentes probados: didanosina, nevirapina y zidovudina). La actividad antiviral de abacavir en cultivo celular no se vio antagonizada cuando se combinó con los inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos (INTR) didanosina, emtricitabina, estavudina, tenofovir o zidovudina, el inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa (INNTR) nevirapina o el inhibidor de la proteasa (IP) amprenavir.

Actividad antiviral in vitro y resistencia

En células sanguíneas mononucleares periféricas, el grado de exposición intracelular al trifosfato de carbovir fue mayor en los pacientes que recibieron tratamiento con 600 mg de abacavir comprimidos, administrados 1 vez al día, con respecto a los valores de ABC24,ss (32% mayor), Cmax24,ss (99% mayor) y concentraciones mínimas (18% mayores), en comparación con el régimen terapéutico de 300 mg, administrados 2 veces al día. Estos datos apoyan el uso de 600 mg de abacavir, 1 vez al día, para el tratamiento de los pacientes infectados con el VIH. Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes al abacavir, y se asocian con cambios genotípicos específicos en la región del codón de la TR (codones M184V, K65R, L74V e Y115F). La resistencia vírica al abacavir muestra un desarrollo relativamente lento in vitro e in vivo, y requiere múltiples mutaciones para alcanzar un aumento de 8 veces en CI50 sobre el virus de tipo natural, que puede ser un nivel clínicamente relevante. Existe la posibilidad de que algunos aislados resistentes al abacavir también exhiban una sensibilidad reducida a la lamivudina, zalcitabina o didanosina, o a varios de estos agentes, pero que permanezcan sensibles a la zidovudina y a la estavudina. No es probable que haya lugar a una resistencia cruzada entre el abacavir y los inhibidores de la proteasa (IP), o los INNTR. El fracaso del tratamiento posterior a la terapia inicial con abacavir, lamivudina y zidovudina se asocia principalmente con el M184V solo, manteniéndose así muchas opciones terapéuticas para un régimen de segunda línea. El abacavir penetra el líquido cefalorraquídeo (LCR) (ver Farmacocinética); además, reduce los niveles de ARN del VIH-1 en el LCR. Cuando se combina con otros antirretrovirales, puede jugar un papel en la prevención de complicaciones neurológicas relacionadas con el VIH y, asimismo, puede retardar el desarrollo de resistencia en este sitio santuario.

 

FARMACOCINÉTICA

Los comprimidos de combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina (FDC) han mostrado ser bioequivalentes a lamivudina y abacavir administrados por separado. Esto se demostró en un ensayo de bioequivalencia, de dosis única, cruzado de 3 vías, de FDC en ayunas, en comparación con la administración de dos comprimidos de abacavir 300 mg, más dos comprimidos de lamivudina 150 mg (en ayunas), y en comparación con FDC administrado con una comida rica en grasas, en voluntarios sanos (n=30). En el estado de ayuno, no hubo diferencias significativas entre los distintos componentes en cuanto a la cantidad absorbida medida como el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas-tiempo (AUC) y el pico de concentración máxima (Cmax). Se ha observado que el efecto de los alimentos no es clínicamente significativo tras la administración de FDC en el estado de ayuno y con alimentos. Estos resultados indican que FDC puede tomarse con o sin alimentos.

Absorción

Abacavir y lamivudina se absorben bien y rápidamente en el tracto gastrointestinal tras su administración oral. La biodisponibilidad absoluta de abacavir y lamivudina por vía oral en adultos es de, aproximadamente, el 83% y del 80-85% respectivamente. El tiempo medio hasta las concentraciones séricas máximas (tmax) es de aproximadamente 1,5 horas y 1 hora para abacavir y lamivudina respectivamente. Tras una dosis única de 600 mg de abacavir, la Cmax media (CV) es 4,26 μg/ml (28%) y el AUC ∞ medio (CV) es 11,95 μg.h/ml (21%). Tras la administración de múltiples dosis de 300 mg/día de lamivudina por vía oral, durante 7 días, la Cmax media (CV) en estado de equilibrio es 2,04 μg/ml (26%) y el AUC medio (CV) es 8,87 μg.h/ml (21%).

Distribución

Los ensayos realizados con abacavir y lamivudina administrados por vía intravenosa mostraron que el volumen aparente medio de distribución es 0,8 y 1,3 l/kg, respectivamente. Los estudios in vitro de unión a proteínas plasmáticas indican que abacavir se une sólo en una proporción baja a moderada (~49%) a las proteínas del plasma humano a concentraciones terapéuticas. Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y muestra in vitro una unión a proteínas plasmáticas limitada (<36%). Esto indica una escasa probabilidad de interacciones con otros medicamentos por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.

Los datos muestran que abacavir y lamivudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) y alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). Ensayos realizados con abacavir muestran una relación LCR con respecto al AUC plasmática entre el 30 y el 44%. Los valores observados de las concentraciones máximas son 9 veces superiores a la CI50 de abacavir de 0,08 μg/ml ó 0,26 μM cuando se administran 600 mg de abacavir dos veces al día. Las relaciones medias de concentración en LCR/concentración sérica de lamivudina a las 2-4 horas de la administración por vía oral fueron, aproximadamente, de 12%. Se desconoce el verdadero grado de penetración en el SNC de lamivudina y su relación con la eficacia clínica.

Biotransformación

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un 2% de la dosis administrada por vía renal, como compuesto inalterado. Las principales vías metabólicas en el hombre son mediante la alcohol deshidrogenasa y por glucuronidación para producir el ácido 5’-carboxílico y el 5’-glucurónido que representan alrededor del 66% de la dosis excretada en la orina.

El metabolismo de lamivudina constituye una vía menor de eliminación. El aclaramiento de lamivudina se realiza predominantemente mediante excreción renal del fármaco inalterado. La probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al pequeño grado de metabolismo hepático (5-10%).

Eliminación

El valor medio de la semivida de abacavir es de, aproximadamente, 1,5 horas. Tras la administración de múltiples dosis de 300 mg de abacavir dos veces al día por vía oral, no se produce una acumulación significativa de abacavir. La eliminación de abacavir tiene lugar a través del metabolismo hepático con la posterior excreción de metabolitos principalmente en la orina. Los metabolitos y el abacavir inalterado representan un 83% de la dosis administrada de abacavir en la orina, siendo el resto eliminado en heces.

La semivida de eliminación de lamivudina observada es de 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal (>70%) mediante el sistema de transporte catiónico orgánico. Ensayos realizados en pacientes con insuficiencia renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal. No se recomienda el uso EXEMVIR en pacientes con un aclaramiento de creatinina <50 ml/min, ya que no se puede hacer el ajuste de dosis necesario.

Farmacocinética intracelular

En un ensayo con 20 pacientes infectados por el VIH que recibían 300 mg de abacavir dos veces al día, con una única toma de 300 mg en las 24 horas previas al período de muestreo, la media geométrica de la vida media terminal del carbovir-TP intracelular en el estado de equilibrio fue de 20,6 horas, en comparación con la media geométrica de la vida media plasmática de abacavir en este ensayo de 2,6 horas. En un ensayo cruzado con 27 pacientes infectados por el VIH, las exposiciones a carbovir-TP intracelular fueron mayores para el régimen de abacavir de 600 mg una vez al día (AUC24,ss + 32%, Cmax24,ss + 99% y Cmin +18%) en comparación con el régimen de abacavir de 300 mg dos veces al día. Para pacientes que recibían 300 mg de lamivudina una vez al día, la media geométrica de la vida media terminal de lamivudina-TP se prolongó a 16-19 horas, en comparación con la media geométrica de la vida plasmática de lamivudina de 5 a 7 horas.

En un ensayo cruzado con 60 voluntarios sanos, los parámetros farmacocinéticos de lamivudina-TP intracelular fueron similares (AUC24,ss y Cmax24,ss) o menores (Cmin -24%) para el régimen de lamivudina de 300 mg una vez al día en comparación con el régimen de lamivudina de 150 mg dos veces al día. En general, estos datos apoyan el empleo de 300 mg de lamivudina y 600 mg de abacavir una vez al día para el tratamiento de los pacientes con infección por el VIH.

Poblaciones de pacientes especiales

Insuficiencia hepática

Se han obtenido datos farmacocinéticos para abacavir y lamivudina de por separado.

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. Se ha estudiado la farmacocinética de abacavir en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh 5-6) que recibieron una dosis única de 600 mg de abacavir, la mediana (rango) valor AUC fue de 24,1 (10,4 a 54,8) ug.h/ml. Los resultados (IC 90%) indicaron que, por término medio, el AUC de abacavir aumentó 1,89 veces (1,32; 2,70) y que la semivida de abacavir aumentó 1,58 veces (1,22; 2,04). No es posible una recomendación acerca de la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve debido a la variabilidad sustancial de la exposición a abacavir.

Los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave demuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática.

Basado en los datos obtenidos para abacavir, EXEMVIR no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Insuficiencia renal

Se han obtenido datos farmacocinéticos para abacavir y lamivudina de por separado. Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un 2% de abacavir inalterado en orina. La farmacocinética de abacavir en pacientes con enfermedad renal en fase terminal es similar a la de pacientes con función renal normal. Ensayos con lamivudina demuestran que las concentraciones plasmáticas (AUC) están aumentadas en pacientes con disfunción renal debido a la disminución del aclaramiento. No se recomienda el uso de EXEMVIR en pacientes con un aclaramiento de creatinina <50 ml/min, ya que no se puede hacer el ajuste de dosis necesario.

Pacientes de edad avanzada

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años.

Niños

Abacavir se absorbe bien y rápidamente cuando se administran a niños las formulaciones orales. Los estudios farmacocinéticos pediátricos han demostrado que la administración de la dosis una vez al día proporciona un AUC24 equivalente a la administración dos veces al día de la dosis diaria total para ambas formulaciones, comprimidos y solución oral.

La biodisponibilidad absoluta de lamivudina (aproximadamente de 58 al 66%) fue menor y más variable en pacientes pediátricos menores de 12 años de edad. Sin embargo, los estudios farmacocinéticos pediátricos con formulaciones en comprimidos han demostrado que la dosis una vez al día proporciona un AUC24 equivalente a la dosis dos veces al día de la misma dosis diaria total.

 

INDICACIONES

EXEMVIR está indicado en el tratamiento antirretroviral combinado de adultos, adolescentes y niños que pesen al menos 25 kg, infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debe llevar a cabo una prueba de detección del alelo HLA-B5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origen racial. Abacavir no se debe emplear en pacientes portadores del alelo HLA-B5701.

 

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la composición de la fórmula de EXEMVIR.

 

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Se incluyen en esta sección las advertencias y precauciones especiales relativas a abacavir y lamivudina. No hay advertencias y precauciones adicionales relativas a la asociación que se incluye en EXEMVIR.

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Reacciones de hipersensibilidad

Abacavir está asociado a un riesgo de reacciones de hipersensibilidad (RHS) caracterizadas por fiebre y/o erupción con otros síntomas que indican implicación multiorgánica. Se han observado RHS con abacavir, algunas de las cuales han sido potencialmente mortales, y en raros casos han sido mortales, cuando no se han tratado adecuadamente.

El riesgo de que ocurran RHS con abacavir es alto para pacientes portadores del alelo HLA-B*5701. Sin embargo, las RHS con abacavir se notificaron con menor frecuencia en pacientes que no eran portadores de este alelo.

Por tanto, se debe seguir lo siguiente:

  • Se debe documentar el estatus HLA-B*5701 antes de iniciar el tratamiento.
  • EXEMVIR nunca se debe iniciar en pacientes con HLA-B*5701 positivo, ni en pacientes con HLAB* 5701 negativo que hayan tenido sospecha de RHS a abacavir en tratamientos previos con medicamentos que contenían abacavir (p. ej: Ziagen, Trizivir, Triumeq).
  • EXEMVIR se debe interrumpir inmediatamente, incluso en ausencia del alelo HLA-B*5701 si se sospecha de RHS. El retraso en la interrupción del tratamiento con EXEMVIR tras el comienzo de la hipersensibilidad puede ocasionar una reacción que puede ser potencialmente mortal.
  • Tras la interrupción del tratamiento con EXEMVIR por razones de sospecha de RHS, no se debe reiniciar el tratamiento ni con EXEMVIR ni con ningún otro medicamento que contenga abacavir.
  • Si se reinicia el tratamiento con medicamentos que contengan abacavir tras una sospecha de RHS a abacavir puede ocasionar una reaparición de los síntomas en horas. Esta recurrencia es normalmente más grave que la inicial y puede incluir una hipotensión que puede ser potencialmente mortal y ocasionar la muerte.
  • Con el fin de evitar un reinicio del tratamiento con abacavir, a los pacientes que hayan sufrido una sospecha de RHS a abacavir se les debe indicar que se deshagan de los comprimidos de EXEMVIR que les queden.

 

Descripción clínica de la RHS a abacavir

Las RHS a abacavir han sido bien caracterizadas durante los ensayos clínicos y la experiencia poscomercialización.

Los síntomas normalmente aparecen en las primeras seis semanas (la mediana de tiempo de aparición es de 11 días) desde el inicio del tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento.

En casi todas las RHS aparecerá fiebre y/o erupción. Otros signos y síntomas que han sido observados como parte de las RHS se describen en detalle en la sección “Reacciones Adversas”, incluyendo síntomas respiratorios y gastrointestinales. De forma importante, estos síntomas pueden dar lugar a que se diagnostique equivocadamente una RHS como una enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis.

Los síntomas relacionados con RHS empeoran al continuar el tratamiento y pueden poner en peligro la vida del paciente. Generalmente, estos síntomas se resuelven tras suspender la administración de abacavir.

Raramente, los pacientes que han interrumpido el tratamiento con abacavir por otras razones que no eran síntomas de RHS han sufrido reacciones potencialmente mortales al cabo de unas horas tras reiniciar el tratamiento con abacavir. El reinicio del tratamiento en estos pacientes se debe hacer en un lugar donde haya disponibilidad de asistencia médica.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Pancreatitis

Se ha notificado la aparición de pancreatitis, pero la relación causal con el tratamiento con lamivudina y abacavir es incierta.

Riesgo de fracaso virológico

  • Terapia triple con nucleósidos: ha habido informes de una elevada tasa de fracaso virológico y de aparición de resistencias en una fase temprana cuando abacavir y lamivudina se combinaron con tenofovir disoproxil fumarato en un régimen de una vez al día.
  • El riesgo de fracaso virológico con abacavir/lamivudina puede ser mayor que con otras opciones terapéuticas.

Enfermedad hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de EXEMVIR en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. EXEMVIR no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser controlados de acuerdo a la práctica estándar. Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Pacientes co-infectados con el virus hepatitis B o C crónica

Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con un tratamiento antirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, por favor consulte también la información relevante del producto para estos medicamentos.

Si utiliza lamivudina de forma concomitante para el tratamiento del VIH y el virus de la hepatitis B (VHB), puede encontrar información adicional relacionada con el uso de lamivudina en el tratamiento de la infección por hepatitis B en la Ficha Técnica de medicamentos que contengan lamivudina que estén indicados para el tratamiento del VHB.

Si se interrumpe el tratamiento con EXEMVIR en pacientes co-infectados por el VHB, se recomienda realizar un seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y de los marcadores de la replicación del VHB, ya que la retirada de lamivudina puede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis (ver la Ficha Técnica de un medicamento que contenga lamivudina que estén indicados para el tratamiento del VHB).

Disfunción mitocondrial tras la exposición in útero

Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con la estavudina, la didanosina y la zidovudina. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in útero y/o post-parto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con regímenes que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado raramente trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado (TARC), en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jirovecci (a menudo denominado PCP). Cuando sea necesario se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Infecciones oportunistas

Los pacientes deben saber que EXEMVIR o cualquier tratamiento antirretroviral no cura la infección por VIH, y que todavía pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo estrecha observación clínica por médicos experimentados en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

Infarto de miocardio

Estudios observacionales han mostrado una asociación entre el infarto de miocardio y el uso de abacavir. Los pacientes estudiados fueron principalmente pacientes tratados previamente con antirretrovirales. Los datos de los ensayos clínicos mostraron un número limitado de infartos de miocardio y no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. En general los datos disponibles de cohortes observacionales y de ensayos aleatorizados muestran algunas contradicciones, por lo que no se puede confirmar ni negar una relación causal entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de infarto de miocardio. Hasta la fecha, no hay un mecanismo biológico establecido que explique un aumento potencial del riesgo. Cuando se prescriba EXEMVIR, se deben tomar las medidas necesarias para tratar de minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo: fumar, hipertensión e hiperlipidemia).

 

Interacciones medicamentosas

EXEMVIR no debe tomarse con ningún otro medicamento que contenga lamivudina o medicamentos que contengan emtricitabina.

No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina.

Excipientes

EXEMVIR puede producir reacciones alérgicas porque contiene azoico amarillo anaranjado.

 

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Como norma general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH en mujeres embarazadas y, en consecuencia, para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se deben tener en cuenta los datos en animales, así como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.

Estudios con abacavir realizados en animales han mostrado toxicidad en el desarrollo del embrión y del feto en las ratas, pero no en conejos. Los estudios con lamivudina realizados en animales mostraron un aumento en las muertes embrionarias tempranas en conejos, pero no en ratas. Los principios activos de EXEMVIR pueden inhibir la replicación del ADN celular y abacavir ha demostrado ser carcinogénico en modelos animales. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. En los seres humanos se ha demostrado que ocurre transferencia placentaria de abacavir y lamivudina.

En mujeres embarazadas tratadas con abacavir, más de 800 casos de exposición después del primer trimestre y más de 1.000 casos de exposición después del segundo y tercer trimestre indican que no hay toxicidad malformativa fetal/neonatal. En mujeres embarazadas tratadas con lamivudina, más de 1.000 casos de exposición después del primer trimestre y más de 1.000 casos de exposición después del segundo y tercer trimestre indican que no hay toxicidad malformativa fetal/neonatal. No existen datos sobre el uso de EXEMVIR en el embarazo, sin embargo, en base a esos datos, el riesgo malformativo en los seres humano es poco probable.

Para las pacientes co-infectadas con hepatitis que estén siendo tratadas con un medicamento que contenga lamivudina como EXEMVIR, y posteriormente se queden embarazadas, se debe considerar la posibilidad de una recurrencia de la hepatitis al interrumpir el tratamiento con lamivudina.

Disfunción mitocondrial

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos han demostrado in vitro e in vivo que causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido notificaciones de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo, expuestos intraútero y/o posparto a análogos de nucleósidos.

Lactancia

Abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. Abacavir también se excreta en la leche humana.

Basado en más de 200 parejas madre/hijo tratadas frente al VIH, se puede afirmar que las concentraciones séricas de lamivudina en lactantes de madres tratadas frente al VIH son muy bajas (<4% de las concentraciones séricas maternas) y éstas disminuyen progresivamente a niveles indetectables cuando los lactantes alimentados con leche materna alcanzan las 24 semanas de edad. No hay datos disponibles sobre la seguridad de EXEMVIR cuando se administra a bebés menores de tres meses de edad.

Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.

 

Fertilidad

Estudios realizados en animales mostraron que ni abacavir, ni lamivudina han tenido ningún efecto sobre la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se deben tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de EXEMVIR al considerar la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas.

 

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas para EXEMVIR fueron consistentes con los perfiles de seguridad conocidos para abacavir y lamivudina cuando se administran como medicamentos por separado. Para muchas de ellas no está claro si están relacionados con el principio activo, con la amplia serie de medicamentos utilizados en el control de la infección causada por el VIH, o si son consecuencia de la enfermedad subyacente.

Muchas de las reacciones incluidas en la tabla a continuación se producen frecuentemente (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, letargo, erupción) en pacientes con hipersensibilidad a abacavir. Por lo tanto, en los pacientes con cualquiera de estos síntomas debe evaluarse cuidadosamente la aparición de esta reacción de hipersensibilidad. Muy raramente se han notificado casos de eritema multiforme, Síndrome de Stevens Johnson y necrolisis epidérmica tóxica en los que no se puede descartar hipersensibilidad a abacavir. En estos casos se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con medicamentos que contengan abacavir.

Tabla de reacciones adversas

A continuación se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con abacavir o lamivudina, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100), raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad, dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Sistema corporal Abacavir Lamivudina
Trastornos de la sangre y del sistema linfático   Poco frecuentes: Neutropenia y anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia.

Muy raras: Aplasia eritrocitaria pura.

Trastornos del sistema inmunológico Frecuentes: hipersensibilidad.  
Trastornos del metabolismo y la nutrición Frecuentes: anorexia.

Muy raros: acidosis metabólica.

Muy raros: acidosis metabólica.
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: cefalea. Frecuentes: cefalea, insomnio.

Muy raras: Se han notificado casos de neuropatía periférica (o parestesia).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos   Frecuentes: Tos, síntomas nasales.
Trastornos gastrointestinales Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea.

Raras: se han notificado casos de pancreatitis si bien no es seguro que exista una relación causal con el tratamiento con abacavir.

Frecuentes: Náuseas, vómitos, dolor o calambres abdominales, diarrea.

Raras: Aumento de la amilasa en suero. Se han notificado casos de pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares   Poco frecuentes: Aumento transitorio de las enzimas hepáticas (AST, ALT).

Raras: Hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: erupción (sin síntomas sistémicos).

Muy raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Frecuentes: erupción, alopecia.

Raras: Angioedema.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo   Frecuentes: Artralgia, alteraciones musculares.

Raras: Rabdomiolisis.

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de la administración

Frecuentes: fiebre, letargo, fatiga. Frecuentes: fatiga, malestar, fiebre.

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Hipersensibilidad a abacavir

Los signos y síntomas de las RHS se describen a continuación. Estos se han identificado o bien en los ensayos clínicos o en vigilancia post-comercialización. Aquellos que se han notificado en, al menos un 10%, de pacientes con reacción de hipersensibilidad aparecen en negrita.

Casi todos los pacientes que desarrollan reacciones de hipersensibilidad tienen fiebre y/o erupción (normalmente maculopapular o urticariforme) como parte del síndrome, sin embargo, algunas reacciones han tenido lugar sin erupción ni fiebre. Otros síntomas clave incluyen síntomas gastrointestinales, respiratorios o constitucionales como letargo y malestar.

Cutáneos: Erupción (generalmente maculopapular ourticariforme).

Tracto gastrointestinal: Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, úlceras bucales.

Tracto respiratorio: Disnea, tos, dolor de garganta, síndrome de distress respiratorio en el adulto, fallo respiratorio.

Otros: Fiebre, letargo, malestar, edema, linfadenopatía, hipotensión, conjuntivitis, anafilaxia.

Neurológicos/Psiquiátricos: Cefalea, parestesias.

Hematológicos: Linfopenia.

Hepáticos/Pancreáticos: Pruebas de función hepática elevadas, hepatitis, fallo hepático.

Musculoesqueléticos: Mialgia, raramente miolisis, artralgia, creatina fosfoquinasa elevada.

Urológicos: Creatinina elevada, fallo renal.

 

Los síntomas relacionados con esta RHS empeoran con el tratamiento prolongado y puede suponer una amenaza para la vida y en casos raros, han sido fatales.

Reiniciar abacavir tras una RHS con abacavir puede resultar en una rápida reaparición de los síntomas en cuestión de horas. La recurrencia de las RHS es normalmente más grave que en la aparición inicial y puede incluir una hipotensión que pueda ser potencialmente mortal, e incluso mortal. Han tenido lugar reacciones similares de forma no frecuente tras reiniciar el tratamiento con abacavir en pacientes que tuvieron solamente uno de los síntomas clave de hipersensibilidad (ver arriba) antes de interrumpir abacavir y en muy raras ocasiones también se ha observado en pacientes que han reiniciado el tratamiento sin síntomas precedentes de RHS (ej. pacientes que anteriormente se habían considerado tolerantes a abacavir).

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Población pediátrica

Los datos de seguridad para apoyar la administración de la dosis de una vez al día en pacientes pediátricos vienen del ensayo ARROW (COL 105677) donde 669 pacientes pediátricos infectados por VIH-1 (de 12 meses a ≤17 años) recibieron abacavir y lamivudina ya sea una o dos veces al día. Dentro de esta población, 104 pacientes pediátricos infectados que pesaban al menos 25 kg recibieron abacavir y lamivudina como EXEMVIR una vez al día. No se han identificado otros problemas de seguridad en sujetos pediátricos ya sean tratados una o dos veces al día, comparado con adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del formulario que se encuentra en la sección de Farmacovigilancia de la página web del ISP.

 

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

EXEMVIR contiene abacavir y lamivudina, por tanto, cualquiera de las interacciones identificadas para éstos individualmente, son relevantes para EXEMVIR. Los ensayos clínicos han demostrado que no hay interacciones significativas desde el punto de vista clínico entre abacavir y lamivudina.

Abacavir se metaboliza por las enzimas UDP-glucuroniltransferasa (UGT) y alcohol deshidrogenasa; la administración concomitante con inductores o inhibidores de las enzimas UGT o con compuestos eliminados a través de la alcohol deshidrogenasa puede alterar la exposición a abacavir. Lamivudina se elimina por vía renal. La secreción renal activa de lamivudina en la orina es mediada a través de transportadores de cationes orgánicos (TCOs); la administración concomitante de lamivudina con inhibidores de TCO puede aumentar la exposición a lamivudina.

Abacavir y lamivudina no son metabolizados significativamente por enzimas del citocromo P450 (tales como CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6), ni tampoco inhiben o inducen este sistema enzimático. Por lo tanto, hay una baja probabilidad de interacciones con antirretrovirales inhibidores de la proteasa, no-nucleósidos y otros medicamentos metabolizados por enzimas del citocromo P450.

EXEMVIR no se debe tomar con ningún otro medicamento que contenga lamivudina.

 

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Posología

Adultos, adolescentes y niños que pesen al menos 25 kg:

La dosis recomendada de EXEMVIR es un comprimido una vez al día.

Niños por debajo de 25 kg:

EXEMVIR no debe administrarse en niños que pesen menos de 25 kg, debido a que el comprimido tiene una dosis fija que no puede reducirse.

EXEMVIR es un comprimido de dosis fija y no debe prescribirse a pacientes que requieran ajustes de dosis. En los casos en que sea necesaria una interrupción del tratamiento o bien un ajuste de dosis de uno de los principios activos, se dispone de preparados de abacavir o lamivudina por separado. En estos casos el médico debe consultar la información individual de estos medicamentos.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Actualmente no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años de edad. Se recomienda un cuidado especial en este grupo de edad debido a cambios asociados con la edad, tales como una disminución en la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

Insuficiencia renal

No está recomendado el uso de EXEMVIR en pacientes con un aclaramiento de creatinina <50 ml/min ya que no se puede hacer el ajuste de la dosis necesario.

Insuficiencia hepática

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. No hay datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, por lo tanto, el empleo de EXEMVIR no está recomendado a menos que se considere necesario. En pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh 5-6) se requiere un control estrecho, incluyendo una monitorización de los niveles de abacavir en plasma si es posible.

Población pediátrica

La seguridad y la eficacia de EXEMVIR en niños que pesen menos de 25 kg no se ha establecido. Los datos actualmente disponibles se describen en secciones anteriores, pero no puede hacerse ninguna recomendación posológica.

Vía y forma de administración

Los comprimidos de EXEMVIR se ingieren por vía oral y se pueden tomar con o sin alimentos.

 

SOBREDOSIFICACIÓN

No se han identificado síntomas o signos específicos tras una sobredosis aguda con abacavir o lamivudina aparte de las enumeradas como reacciones adversas.

En caso de sobredosis, se vigilará al paciente para determinar la toxicidad y se aplicará el tratamiento de soporte estándar que sea necesario. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado. Se desconoce si abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

 

PRESENTACIÓN

EXEMVIR se presenta en un envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

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