Megalabs Botemib Megalabs 4

BOTEMIB

ANTINEOPLÁSICO

 

 

COMPOSICIÓN

BOTEMIB inyectable 3,5 mg: Cada frasco ampolla de polvo liofilizado estéril contiene: Bortezomib 3,5 mg. Excipientes: Manitol c.s.

 

VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Intravenosa (IV) y subcutánea (SC).

 

ACCIÓN TERAPÉUTICA

BOTEMIB es un antineoplásico.

 

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de Acción

Bortezomib inhibe la función de los proteosomas, estructuras celulares que eliminan las proteínas defectuosas y controlan el crecimiento celular. Las proteínas deterioradas se van

acumulando en el interior de la célula provocando la apoptosis celular. Las células normales pueden tolerar la inhibición del proteosoma, mientras que las cancerosas dependen del equilibrio proteico, por lo que la inactivación del proteosoma las destruiría.

Los proteosomas controlan la vida media de varias proteínas regulatorias que son degradas constantemente, tales como aquellas que están involucradas en el ciclo celular. La falla de los proteosomas, puede llevar a la regulación anormal del ciclo celular y crecimiento celular descontrolado. El ciclo celular está controlado por señales negativas y positivas. Una alteración en las proteínas involucradas en estos controles puede cambiar el balance y jugar un rol muy importante en el desarrollo y la progresión del cáncer. En una célula normal, los proteosomas degradan proteínas que inhiben el ciclo celular, tales como los inhibidores de las kinasas dependientes de ciclinas.

Bortezomib es un inhibidor del proteosoma diseñado específicamente para inhibir la actividad quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la secuencia del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasis de las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteólisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica. Por lo tanto, la inhibición del proteosoma provoca la detención del ciclo celular y la apoptosis.

Bortezomib es muy selectivo para el proteosoma. En concentraciones de 10 micromoles (μM), no inhibe ninguno de una gran variedad de receptores y proteasas investigados, y su selectividad por el proteosoma es 1.500 veces superior a la que muestra por la siguiente enzima preferida. La cinética de inhibición del proteasoma se ha evaluado in vitro, y se ha demostrado que el Bortezomib se disocia del proteosoma con una t1/2 de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición del proteosoma por Bortezomib es reversible.

La inhibición del proteosoma mediada por el Bortezomib afecta de varias maneras a las células neoplásicas, entre ellas mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del Factor nuclear kappa B (NF-kB). La inhibición del proteosoma provoca la detención del ciclo celular y apoptosis.

El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de la tumorogénesis, incluido el crecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y de metástasis. En el mieloma, Bortezomib altera la capacidad de las células mielomatosas para interactuar con el microambiente de la médula ósea. Los experimentos realizados demuestran que el Bortezomib es citotóxico para distintos tipos de células neoplásicas y que las células cancerosas, son más sensibles a los efectos proapoptóticos de la inhibición del proteosoma que las células normales. Bortezomib reduce el crecimiento tumoral in vivo en muchos modelos preclínicos de tumor, incluido el mieloma múltiple.

Farmacocinética

Absorción

Después de la administración en bolo intravenoso de una dosis de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2 a 11 pacientes con mieloma múltiple y valores de aclaramiento de creatinina mayores de 50 ml/min, la media de las concentraciones plasmáticas máximas de la primera dosis de bortezomib fueron 57 y 112 ng/ml, respectivamente. En dosis siguientes, la media de las concentraciones plasmáticas máximas observada está en un intervalo de 67 a 106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m2 y de 89 a 120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m2.

Distribución

La media del volumen de distribución (Vd) de bortezomib osciló desde 1.659 a 3.294 litros después de la administración intravenosa de una dosis única o dosis repetida de 1,0 mg/m2 ó 1,3 mg/m2 a pacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que bortezomib se distribuye extensamente a los tejidos periféricos. En el intervalo de concentración de bortezomib de 0,01 a 1,0 µg/ml, la unión in vitro a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 82,9%. La fracción de bortezomib unido a las proteínas del plasma no fue proporcional a la concentración.

Biotransformación

Bortezomib se metaboliza principalmente por oxidación vía enzimas del citocromo P450, 3A4, 2C19, y 1A2. La principal vía metabólica es la deboronación para formar dos metabolitos deboronados que posteriormente sufren hidroxilación a varios metabolitos. Los metabolitos deboronados de bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S.

Eliminación

La media de la semivida de eliminación (t1/2) de bortezomib en dosis múltiple osciló entre 40-193 horas. Bortezomib se elimina más rápidamente después de la primera dosis, en comparación con las dosis siguientes. La media del aclaramiento corporal total después de la primera dosis, fue de 102 y 112 l/hora para las dosis de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2, respectivamente y se extendieron de 15 a 32 l/hora y 18 a 32 l/hora después de dosis siguientes para las dosis de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2, respectivamente.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Comparado con pacientes con una función hepática normal, la insuficiencia hepática leve no modifica el AUC de bortezomib normalizada por dosis. Sin embargo, los valores medios del AUC normalizada por dosis se incrementaron en aproximadamente un 60% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Se recomienda una dosis de inicio más baja en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, y estos pacientes deberán ser estrechamente monitorizados.

Insuficiencia renal

Se llevó a cabo un estudio farmacocinético en pacientes con varios grados de insuficiencia renal, los cuales se clasificaron según sus valores de aclaramiento de creatinina (ClCr) como:

Normal (ClCr ≥ 60 ml/min/1,73 m2), Leve (ClCr = 40-59 ml/min/1,73 m2;), Moderado (ClCr = 20-39 ml/min/1,73 m2), y Grave (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2;). En el estudio también se incluyó un grupo de pacientes en diálisis, los cuales fueron tratados después de la diálisis. A los pacientes se les administraron dosis intravenosas de 0,7 a 1,3 mg/m2 de bortezomib dos veces a la semana. La exposición de bortezomib (AUC y Cmax dosis normalizada) fue comparable entre todos los grupos.

Edad

Después de corregir el efecto del área de superficie corporal, otros datos demográficos como la edad, el peso corporal y el sexo no tuvieron efectos clínicamente significativos sobre el aclaramiento de bortezomib. El aclaramiento de bortezomib con el área de superficie corporal ya normalizado en pacientes pediátricos fue similar al observado en adultos.

 

INDICACIONES

BOTEMIB en monoterapia, o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada o con dexametasona, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en progresión que han recibido previamente al menos un tratamiento y que han sido sometidos o no son candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos.

BOTEMIB está indicado en combinación con melfalán y prednisona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que no sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia previo a un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

BOTEMIB está indicado en combinación con dexametasona, o con dexametasona y talidomida, en el tratamiento de inducción de pacientes adultos con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia previo a un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

BOTEMIB está indicado en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que no han sido previamente tratados y que no sean considerados apropiados para un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

 

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a Bortezomib, al manitol, al boro o a alguno de los excipientes de la formulación.

Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y enfermedad pericárdica.

Cuando Botemib se administre en combinación con otros medicamentos, consultar la ficha técnica de dichos medicamentos para contraindicaciones adicionales.

Botemib no se debe administrar por vía intratecal.

 

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES

Cuando Botemib se administre en combinación con otros medicamentos, se debe consultar la ficha técnica de dichos medicamentos antes de iniciar el tratamiento con Botemib. Cuando se administre talidomida, se precisa una particular atención tanto a los requisitos de pruebas de embarazo como a los de prevención del embarazo.

Administración intratecal

Se han descrito casos mortales tras la administración intratecal accidental de Bortezomib.

Botemib se debe administrar únicamente por vía intravenosa o subcutánea. Botemib no se debe administrar por vía intratecal.

 

Toxicidad gastrointestinal

La toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento, es muy frecuente durante el tratamiento con Bortezomib. Se han notificado casos de íleo paralítico poco frecuentes. Por lo tanto, los pacientes que experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente monitorizados.

Toxicidad hematológica

El tratamiento con Bortezomib se asocia con gran frecuencia a toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia). Se han notificado hemorragia gastrointestinal e intracerebral en asociación con el tratamiento con Bortezomib. Por lo tanto, los recuentos de plaquetas deben ser supervisados antes de cada administración de Botemib. El tratamiento con Botemib debe ser suspendido cuando el recuento de plaquetas es <25.000/μl o, en el caso del tratamiento en combinación con melfalán y prednisona, cuando el recuento de plaquetas es ≤30.000/μl. Se debe sopesar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento frente a los riesgos, particularmente en el caso de trombocitopenia de moderada a grave y factores de riesgo de hemorragia.Los recuentos sanguíneos completos (RSC) con fórmula leucocitaria e incluyendo el recuento de plaquetas, se deben supervisar con frecuencia desde el principio hasta el final del tratamiento con Botemib. Se debe considerar la transfusión de plaquetas cuando sea clínicamente apropiado. Debido a que los pacientes con neutropenia tienen un mayor riesgo de infecciones, se deben controlar los signos y síntomas de infección y tratar inmediatamente. De acuerdo con la práctica clínica habitual, se pueden administrar factores estimulantes de colonias de granulocitos para la toxicidad hematológica. Se debe considerar el uso profiláctico de factores estimulantes de colonias de granulocitos en caso de retrasos repetidos en el ciclo de administración.

Reactivación del virus herpes zóster

Se recomienda la profilaxis antiviral en pacientes que estén en tratamiento con Botemib.

Reactivación e infección del virus de Hepatitis B (VHB)

Cuando rituximab se usa en combinación con Bortezomib, antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar siempre un análisis de detección del VHB en pacientes con riesgo de infección por VHB. En portadores de hepatitis B y pacientes con antecedentes de hepatitis B se deben monitorizar estrechamente los signos clínicos y de laboratorio de infección activa por VHB durante y después del tratamiento combinado con rituximab y Botemib. Se debe considerar la profilaxis antiviral.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se han notificado casos muy raros con causalidad desconocida de la infección por el virus de John Cunningham (JC) que produjeron LMP y muerte en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes diagnosticados de LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o de forma concomitante. La mayoría de los casos de LMP fueron diagnosticados durante los 12 primeros meses posteriores a la primera dosis de Bortezomib. Como parte del diagnóstico diferencial de alteraciones del SNC, se debe controlar a los pacientes de forma regular para identificar cualquier signo o síntoma neurológico nuevo o el empeoramiento de los ya existentes que puedan sugerir la presencia de LMP. Si se sospecha un diagnóstico de LMP, se debe remitir a los pacientes a un especialista en LMP y se deben iniciar las medidas adecuadas para diagnosticar la LMP. Interrumpir el tratamiento con Botemib si se diagnostica LMP.

 

 

 

Neuropatía periférica

El tratamiento con bortezomib se asocia muy frecuentemente a una neuropatía periférica que suele ser fundamentalmente sensitiva. Sin embargo, se han descrito casos de neuropatía motora grave con o sin neuropatía sensitiva periférica. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo del tratamiento y se ha observado el peak máximo durante el ciclo 5. Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas de neuropatía tales como: sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestias, dolor neuropático o debilidad.

En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periférica preexistente, se debe someter a los pacientes a evaluación neurológica y puede estar indicada una modificación de las dosis, la pauta o un cambio a la vía de administración subcutánea. La neuropatía ha sido controlada con medidas de soporte y otros tratamientos.

Se debe valorar la conveniencia de vigilar de forma precoz y periódica mediante evaluación neurológica la aparición de síntomas de neuropatía emergente debidos al tratamiento en pacientes que reciben Bortezomib en combinación con medicamentos que se conoce que están asociados con neuropatía (p. ej.: talidomida) y se debe considerar una adecuada reducción de dosis o la interrupción del tratamiento.

Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como hipotensión postural y estreñimiento intenso con íleo paralítico. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos.

Convulsiones

En pacientes sin historial anterior de convulsiones o de epilepsia, se han notificado convulsiones de forma poco frecuente. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgo de convulsiones.

Hipotensión

El tratamiento con bortezomib se asocia frecuentemente a hipotensión postural/ortostática. La mayoría de las reacciones adversas fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo el tratamiento. Los pacientes que experimentaron hipotensión ortostática durante el tratamiento con Bortezomib (por vía intravenosa), no tenían signos de hipotensión ortostática antes de dicho tratamiento. La mayoría de los pacientes precisaron tratamiento de la hipotensión ortostática. Una minoría de ellos experimentó episodios sincopales.

No hubo relación inmediata entre la perfusión en bolo de bortezomib y la aparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo de este efecto, aunque podría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA). Dicha neuropatía podría estar relacionada con Bortezomib o Bortezomib podría agravar un trastorno subyacente como, por ejemplo, una neuropatía diabética o amiloidótica. Se aconseja precaución durante el tratamiento de los pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con asociación conocida con el desarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamiento de la hipotensión postural/ortostática puede incluir ajustes de las dosis de los antihipertensivos, rehidratación o administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos. Debe informarse a los pacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia.

 

 

 

Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR)

Se han notificado casos de SEPR en pacientes que estaban recibiendo bortezomib. SEPR es una enfermedad neurológica rara y con frecuencia reversible, que evoluciona rápidamente, y que puede venir acompañada de convulsiones, hipertensión, cefalea, letargo, confusión, ceguera, y otros trastornos visuales y neurológicos. Para confirmar el diagnóstico, se realizan pruebas de imagen cerebral, preferiblemente Imágenes por Resonancia Magnética (RM). Los pacientes que desarrollen SEPR, han de interrumpir el tratamiento con Botemib.

Insuficiencia cardiaca

Durante el tratamiento con Bortezomib se ha notificado un desarrollo agudo o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva, y/o nueva aparición de una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. La retención de líquidos, puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. Los pacientes con factores de riesgo o con existencia de insuficiencia cardiaca deben someterse a vigilancia estrecha.

Exploraciones complementarias del electrocardiograma

En los ensayos clínicos hubo casos aislados de prolongación del intervalo QT, la causalidad no ha sido establecida.

Trastornos pulmonares

Se han notificado casos raros de infiltrado pulmonar difuso agudo de etiología desconocida como la neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar, y síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) en pacientes en tratamiento con Bortezomib. Algunos de estos casos fueron mortales. Se recomienda realizar una radiografía de tórax antes de iniciar el tratamiento para que sirva como base para la evaluación de potenciales alteraciones pulmonares que aparezcan una vez iniciado el tratamiento. En caso de aparición de nuevos síntomas pulmonares o de agravamiento de los existentes, (por ejemplo, tos, disnea), se debe realizar una evaluación diagnóstica inmediata y tratar adecuadamente a los pacientes. Se debe considerar el balance beneficio/riesgo antes de continuar el tratamiento con Botemib. El tratamiento mediante perfusión continua dosis altas de citarabina (2 g/m2por día) con daunorubicina y Bortezomib durante 24 horas, para tratar recaídas de leucemia mielógena aguda, provocó la muerte en el curso del tratamiento debido a un síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) temprano. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico con administración concomitante con dosis altas de citarabina (2 g/m2 por día) por perfusión continua, más de 24 horas.

Insuficiencia renal

Las complicaciones renales son frecuentes en los pacientes con mieloma múltiple. Los pacientes con insuficiencia renal deben someterse a una vigilancia estricta.

Insuficiencia hepática

Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. La exposición a Bortezomib es mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave; estos pacientes deben ser tratados con Botemib a dosis reducidas y monitorizados estrechamente para identificar posibles toxicidades.

Acontecimientos hepáticos

En pacientes que reciben Bortezomib y medicamentos concomitantes y con enfermedad médica grave subyacente, se han notificado casos raros de fallo hepático. Otros acontecimientos hepáticos notificados incluyen aumentos en las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, y hepatitis. Estos cambios pueden ser reversibles tras la interrupción del tratamiento con Botemib.

 

Síndrome de lisis tumoral

Bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas y células del LCM con gran rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas.

Medicamentos concomitantes

Los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando Bortezomib se administra en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4. Deben tomarse precauciones durante el tratamiento con Bortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19.

Se deberá tener precaución en los pacientes que reciben antidiabéticos orales y confirmar que la función hepática es normal.

Potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos

Se han notificado poco frecuentemente potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, como reacciones del tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa. Si se producen reacciones graves, se debe interrumpir el tratamiento con botemib.

 

Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres

Los pacientes hombres y mujeres, con potencial de tener hijos, deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos de bortezomib relativos a la exposición durante el embarazo. No se ha investigado por completo el potencial teratógeno de Bortezomib.

Botemib no se debe usar durante el embarazo a menos que la situación clínica de la mujer requiera el tratamiento con Bortezomib.

Si se decide usar Botemib durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras recibe este medicamento, debe ser informada de los posibles riesgos para el feto.

Talidomida es un principio activo con conocidos efectos teratógenos en humanos que causa defectos de nacimiento graves y potencialmente mortales. Talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil a menos que se cumplan todas las condiciones del programa de prevención del embarazo de talidomida. Los pacientes que reciban Botemib en combinación con talidomida se deben adherir al programa de prevención del embarazo de talidomida.

Lactancia

Se desconoce si Bortezomib se excreta en la leche materna. Dada la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, la lactancia materna se debe discontinuar durante el tratamiento con Botemib.

Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios de fertilidad con Bortezomib.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Bortezomib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Bortezomib puede producir fatiga muy frecuentemente, mareos frecuentemente, síncope poco frecuentemente e hipotensión postural/ortostática o visión borrosa frecuentemente. Por tanto, los pacientes deben tener precaución durante la conducción o el manejo de máquinas y se les debe informar que no conduzcan o manejen maquinaria si experimentan estos síntomas.

REACCIONES ADVERSAS

En estudios de fase II, doscientos cincuenta y seis pacientes recibieron Bortezomib para el tratamiento del mieloma múltiple en monoterapia o en combinación con dexametasona. El 97% de los pacientes (n = 248) experimentó una reacción adversa (RAM) a Bortezomib.

Los eventos más comúnmente informados fueron condiciones asténicas (61%), diarrea y náuseas (57% cada una), constipación (42%), neuropatía periférica (36%), vómitos, pirexia, trombocitopenia y trastornos psiquiátricos (35% cada uno), anorexia y disminución del apetito (34%), parestesia y disestesia (27%), anemia y dolor de cabeza (26% cada uno) y tos (21%). Los eventos adversos más comúnmente informados entre los pacientes tratados con dexametasona fueron trastornos psiquiátricos (49%), condiciones asténicas (45%), insomnio (27%), anemia (22%) y diarrea e infecciones pulmonares/respiratorias del tracto inferior (21% cada una). El 14% de los pacientes tratados con Bortezomib experimentó un evento adverso Grado 4 de los cuales los más comunes fueron trombocitopenia (4%), neutropenia (2%) e hipercalcemia (2%). El 16% de los pacientes tratados con dexametasona experimentó un evento adverso Grado 4 donde el más común fue hiperglucemia (2%).

Eventos adversos graves (EAG): Los eventos adversos graves se definen como cualquier evento, independientemente de la causalidad, que ocasione la muerte, tenga riesgo de vida, requiera hospitalización o prolongue una hospitalización actual, cause discapacidad significativa, o se considere que constituye un evento médico importante. En un estudio el 44% de los pacientes tratados con Bortezomib experimentó un EAG, siendo los más comúnmente informados pirexia (6%), diarrea (5%), disnea y neumonía (4%) y vómitos (3%). En los pacientes tratados con dexametasona los EAG más comúnmente informados fueron neumonía (7%), pirexia (4%) e hiperglucemia (3%). En los estudios de fase II sobre mieloma múltiple (n= 256), los pacientes con aclaramientos de creatinina calculados = 50 ml/min (n= 52) presentaron una incidencia mayor de EAG (60% frente al 51 y 41% en los grupos de 51-80 ml/min y >80 ml/min, respectivamente), con mayor frecuencia de efectos cardíacos graves, aunque ninguno especialmente llamativo. La incidencia de EAG fue mayor en pacientes con alteraciones renales antes del tratamiento. En este análisis, el evento adverso (EA) registrado con mayor frecuencia en el grupo con cifras de aclaramiento de creatinina más bajas fue la neutropenia, pero cuando se incluyeron la creatinina sérica y el recuento absoluto de neutrófilos en el análisis no se observó relación alguna. Los pacientes de 51-65 años presentaron una incidencia similar de EA, EAG y suspensiones del tratamiento. Los menores de 50 años, un subgrupo de tamaño inferior, presentaron menos EAG y suspensiones, particularmente en lo que concierne a las clases de órganos y sistemas metabólico y vascular. El número de pacientes con alteración de las enzimas hepáticas (= 1,5 x sobre el límite superior normal [LSN] para Aspartato aminotransferasa [AST] y Alanina aminotransferasa [ALT]) fue demasiado pequeño para poder extraer conclusiones definitivas sobre la seguridad en pacientes con función hepática anormal.

Se notificaron RAM que obligaron a interrumpir el tratamiento en el 17% (n = 44) de los pacientes. Los motivos de la interrupción del tratamiento se distribuyeron de manera uniforme entre los tipos más frecuentes de toxicidad y fueron neuropatía periférica (4%), trombocitopenia (4%), diarrea (2%) y fatiga (2%).

Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipocalcemia, hiperuricemia, hipocaliemia, hipercaliemia, hiponatremia e hipernatremia.

Trastornos del sistema nervioso: Ataxia, coma, disartria, disautonomía, encefalopatía, craneal parálisis, convulsión gran mal (convulsión generalizada tónico-clónica), accidente cerebrovascular hemorrágico, disfunción motora, compresión del cordón espinal, paraplejía y ataque isquémico transitorio.

Trastornos psiquiátricos: Agitación, confusión, cambio del estado mental, trastorno psicótico e ideación suicida.

Trastornos urinarios y renales: Cálculos renales, hidronefrosis bilateral, espasmo de vejiga, hematuria, cistitis hemorrágica, incontinencia urinaria, retención urinaria, insuficiencia renal (aguda y crónica) y nefritis glomerular proliferativa.

Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastínicos: Síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedad pulmonar infiltrativa aguda difusa, neumonía por aspiración, atelectasis, enfermedad obstructiva crónica y exacerbada de las vías aéreas, disfagia, disnea, disnea por ejercicio, epistaxis, hemoptisis, hipoxia, infiltración pulmonar, efusión pleural, neumonitis, distrés respiratorio e hipertensión pulmonar.

Trastornos de la piel y tejidos sub-cutáneos: Urticaria y edema facial.

Trastornos vasculares: Accidente cerebrovascular, hemorragia cerebral, trombosis de vena profunda, embolia periférica, embolia pulmonar e hipertensión pulmonar.

 

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dada la limitada contribución (7%) de CYP2D6 al metabolismo de bortezomib, no es de esperar que el fenotipo de metabolizador lento de CYP2D6 modifique la disponibilidad general de Bortezomib.

Se ha observado que el tratamiento concomitante de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, y Bortezomib (por vía intravenosa), produce un incremento medio de la AUC para Bortezomib del 35% (CI90% [1,032 a 1,772]). Por lo tanto, los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando se administre Bortezomib en combinación con potentes inhibidores del CYP3A4 (p. ej.: ketoconazol, ritonavir).

Omeprazol, un potente inhibidor de la CYP2C19 no produce ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de Bortezomib.

El uso concomitante de Bortezomib con inductores potentes de la CYP3A4 (p. ej.: rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan) no está recomendado, ya que la eficacia puede verse reducida. Se ha observado que el tratamiento concomitante de rifampicina y Bortezomíb (por vía intravenosa) produce una reducción media del AUC de Bortezomíb.

Dexametasona, un inductor más débil del CYP3A4, no produce efectos significativos en la farmacocinética de Bortezomíb.

El tratarniento concomitante con melfalán-prednisona y Bortezomib (por vía intravenosa), produce un aumento medio de la AUC que no es clínicamente relevante.

Se describieron hipoglucemia e hiperglucemia poco frecuente y frecuente en los pacientes que recibían antidiabéticos orales. Los pacientes con medicación antidiabética oral, tratados con Bortezomíb, pueden precisar una vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de las dosis de los antidiabéticos.

 

INCOMPATIBILIDADES

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados para la reconstitución.

 

 

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

El tratamiento con Botemib debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer, sin embargo, Botemib puede administrarse por un profesional sanitario con experiencia en el uso de quimioterápicos. Botemib debe ser reconstituido por un profesional sanitario.

 

Posología en el tratamiento de mieloma múltiple en progresión (pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo)

 

Monoterapia

BOTEMIB se administra en inyección por vía intravenosa o subcutánea a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal dos veces a la semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Se recomienda que los pacientes reciban 2 ciclos de Bortezomib después de una confirmación de una respuesta completa. También se recomienda que los pacientes que respondan pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de tratamiento con Botemib. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de Botemib.

 

Ajustes de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento en monoterapia

El tratamiento con Botemib debe interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de Grado 3 o de toxicidad hematológica de Grado 4, excluida la neuropatía como se indica más adelante. Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el tratamiento con Botemib con una reducción de dosis del 25% (1,3 mg/m2 deben reducirse a 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 debe reducirse a 0,7 mg/m2). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, se debe considerar la suspensión del tratamiento con Botemib, salvo que los efectos beneficiosos de dicho tratamiento superen claramente los riesgos.

 

Dolor neuropático y/o neuropatía periférica

En los pacientes que presenten dolor neuropático y/o neuropatía periférica relacionados con Botemib, se adoptarán las medidas expuestas en la Tabla 1. Los pacientes con neuropatía grave preexistente sólo podrán ser tratados con Bortezomib tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.

 

Tabla 1: Modificaciones de la posología recomendada* en caso de neuropatía relacionada con Bortezomib.

Gravedad de la neuropatíaModificación de la posología
Grado 1 (asintomática; pérdida de reflejos tendinosos profundos o parestesia) sin dolor o pérdida de la función.Ninguna
Grado 1 con dolor o grado 2 (síntomas moderados; limitación de las Actividades instrumentales de la Vida Diaria (AVD)**).Reducir Botemib a 1,0 mg/m2 o

modificar la pauta de tratamiento de Botemib a 1,3 mg/m2 una vez a la semana.

Grado 2 con dolor o grado 3 (síntomas graves; limitación de los cuidados personales de las AVD ***).Interrumpir el tratamiento con Botemib hasta la resolución de los síntomas de toxicidad.

Cuando la toxicidad desaparezca, reiniciar la administración de Botemib a dosis reducida de 0,7 miligramos/m2 y modificar la pauta de tratamiento a una administración a la semana.

Grado 4 (consecuencias que ponen en peligro la vida; está indicada una intervención urgente) y/o neuropatía autónoma grave.Suspender Botemib.

 

* Basado en las modificaciones de posología realizadas en los estudios Fase II y III sobre mieloma múltiple y en la experiencia postcomercialización. Clasificación basada en los Criterios de Toxicidad Comunes del NCI (CTCAE), versión 4.0.

** Actividades instrumentales de la Vida Diaria: se refieren a preparar comidas, comprar comida o ropa, usar el teléfono, manejar dinero, etc;

*** Cuidados personales de las Actividades de la Vida Diaria: se refieren a asearse, vestirse y desvestirse, alimentarse, usar el inodoro, tomar medicamentos y no estar postrado en cama.

 

Tratamiento de combinación con doxorubicina liposomal pegilada

Botemib se administra mediante inyección por vía intravenosa o subcutánea a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2de área de superficie corporal, dos veces a la semana, durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de Botemib.

Doxorubicina liposomal pegilada se administra a una dosis de 30 mg/m2 el día 4 del ciclo de tratamiento con Botemib en una perfusión intravenosa de 1 hora, después de la inyección de Botemib.

Se pueden administrar hasta 8 ciclos de este tratamiento de combinación siempre que los pacientes no hayan progresado y toleren el tratamiento. Los pacientes que alcancen una respuesta completa pueden continuar con el tratamiento durante al menos 2 ciclos después de la primera evidencia de respuesta completa, incluso si esto precisara tratamiento durante más de 8 ciclos. Los pacientes cuyos niveles de paraproteína continúen disminuyendo después de 8 ciclos pueden también continuar siempre que el tratamiento sea tolerado y los pacientes continúen respondiendo al tratamiento.

 

Combinación con dexametasona

Botemib se administra mediante inyección vía intravenosa o subcutánea a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal, dos veces a la semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Se debe respetar un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de Botemib.

Dexametasona se administra por vía oral a dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento de Botemib. Los pacientes que alcancen una respuesta o una enfermedad estable después de 4 ciclos de este tratamiento de combinación pueden continuar recibiendo el mismo tratamiento de combinación hasta un máximo de 4 ciclos adicionales.

 

Ajustes de dosis del tratamiento combinado en los pacientes con mieloma múltiple en progresión

Para los ajustes de dosis de Botemib en tratamiento combinado, siga las instrucciones para la modificación de la dosis que se describen en monoterapia.

 

Posología en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que no sean candidatos a recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos

 

Tratamiento de combinación con melfalán y prednisona

Botemib se administra mediante inyección por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalán oral y prednisona oral como se muestra en la Tabla 2. Un periodo de 6 semanas se considera un ciclo de tratamiento. En los ciclos 1-4, Botemib se administra dos veces a la semana en los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32. En los ciclos 5-9, Botemib se administra una vez a la semana en los días 1, 8, 22 y 29. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de Botemib.

Melfalán y prednisona se deben administrar ambos oralmente en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo de tratamiento de Botemib.

Se administran nueve ciclos de tratamiento de este tratamiento de combinación.

 

Tabla 2: Posología recomendada para Botemib en combinación con melfalán y prednisona.

Botemib dos veces a la semana (ciclos 1-4)

Semana123456
B

(1,3 g/m2)

Día — Día

1           4

Día —- Día

8           11

Período de descansoDía —- Día

22         25

Día —- Día

29         32

Período de descanso
M (9 mg/m2) P (60mg/m2)Día Día Día Día

 

1     2    3     4

—          —Período de descanso—          ——          —Período de descanso

 

Botemib una vez a la semana (ciclos 5-9)

Semana123456
B

(1,3 g/m2)

Día   —  —  —

1

Día

8

Período de descansoDía

22

Día

29

Período de descanso
M (9 mg/m2) P (60mg/m2)Día Día Día Día

 

1     2    3     4

Período de descansoPeríodo de descanso

B = Bortezomib; M = melfalán, P = prednisona

 

 

Ajustes de dosis durante el tratamiento y reinicio del tratamiento en la terapia en combinación con melfalán y prednisona

 

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:

  • El recuento de plaquetas debe ser ≥70 x 109/l y el recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 x 109/l.
  • Las toxicidades no hematológicas deben ser resueltas a Grado 1 o situación inicial.

 

Tabla 3: Modificaciones de la posología durante ciclos posteriores del tratamiento con Botemib en combinación con melfalán y prednisona

ToxicidadModificación o retraso de la posología
Toxicidad hematológica durante un ciclo

Si en el ciclo anterior se observa neutropenia Grado 4 prolongada o trombocitopenia, o trombocitopenia con hemorragia.

Considerar una reducción de la dosis de melfalán de un 25% en el siguiente ciclo.
Si en una dosis diaria de Botemib el recuento de plaquetas es ≤30 x 109/l o ANC ≤0,75 x 109/l (otro día diferente al día 1).Se debe interrumpir el tratamiento con Botemib.
Si en un ciclo se interrumpen varias dosis de Botemib (≥3 dosis durante la administración de dos veces a la semana o ≥2 dosis durante la administración semanal).Se debe reducir la dosis de Botemib en nivel de dosis 1 (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2).
Grado ≥ 3 toxicidades no hematológicasSe debe interrumpir el tratamiento de Botemib hasta que los síntomas de la toxicidad se hayan resuelto a Grado 1 o a la situación inicial. Después, se puede iniciar de nuevo con Botemib con una reducción del nivel de dosis uno (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). Para el dolor neuropático relacionado con botemib y/o la neuropatía periférica, mantenga y/o modifique Botemib como se explica en la Tabla 1.

 

Posología en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos (tratamiento de inducción).

 

Tratamiento de combinación con dexametasona

Botemib se administra mediante inyección por vía intravenosa o subcutánea, a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2de área de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este periodo de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de Botemib.

Dexametasona se administra por vía oral a dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento de Bortezomib Teva.

Se administran cuatro ciclos de este tratamiento de combinación.

 

Tratamiento de combinación con dexametasona y talidomida

Botemib se administra mediante inyección por vía intravenosa o subcutánea, a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2de área de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 28 días. Este periodo de 4 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de Botemib.

 

Dexametasona se administra por vía oral a dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento de Botemib.

 

Talidomida se administra por vía oral a dosis de 50 mg al día en los días 1-14, aumentando la dosis a 100 mg en los días 15-28 en caso de ser tolerado y posteriormente se puede aumentar la dosis a 200 mg al día a partir del ciclo 2 (ver Tabla 4).

Se administran cuatro ciclos de este tratamiento de combinación. Se recomienda que los pacientes con al menos una respuesta parcial reciban 2 ciclos adicionales.

 

Tabla 4: Posología del tratamiento con botemib en combinación en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos

 

B+ DxCiclos 1 a 4
Semana123
B (1,3 mg/m2)Día 1, 4Día 8, 11Período de descanso
Dx 40 mgDía 1, 2, 3, 4Día 8, 9, 10, 11
B+Dx+TCiclo 1
Semana1234
B (1,3 mg/m2)Día 1, 4Día 8, 11Período de descansoPeríodo de descanso
T 50 mgDiarioDiario
T 100 mgaDiarioDiario
Dx 40 mgDía 1, 2, 3, 4Día 8, 9, 10, 11
Ciclos 2 a 4b
B (1,3 mg/m2)Día 1, 4Día 8, 11Período de descansoPeríodo de descanso
T 200 mgaDiarioDiarioDiarioDiario
Dx 40 mgDía 1, 2, 3, 4Día 8, 9, 10, 11

B: bortezomib; Dx: dexametasona; T: talodomida.

 

a La dosis de talidomida se aumenta a 100 mg a partir de la semana 3 del Ciclo 1 sólo si la dosis de 50 mg se tolera y se aumenta a 200 mg a partir del Ciclo 2 en adelante si la dosis de 100 mg se tolera.

b En pacientes que alcancen al menos una respuesta parcial después de 4 ciclos de tratamiento, se pueden administrar hasta 6 ciclos de tratamiento.

 

Ajustes de la dosis en pacientes que sean candidatos a recibir un trasplante

Para los ajustes de dosis de Botemib se deben seguir las instrucciones para la modificación de dosis que se describen en monoterapia.

Además, cuando Botemib se administra en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, en caso de aparición de toxicidades se deben considerar las reducciones de dosis adecuadas en estos medicamentos de acuerdo con las recomendaciones de sus fichas técnicas.

 

Posología en pacientes con linfoma de células del manto (LCM) que no han sido previamente tratados

 

Tratamiento de combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona (BR-CAP)

Botemib se administra mediante inyección por vía intravenosa o subcutánea a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2de área de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11, seguido de un periodo de 10 días de descanso en los días 12-21. Este periodo de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Se recomiendan seis ciclos de Botemib, aunque en pacientes con una primera respuesta documentada en el ciclo 6, se les pueden administrar 2 ciclos adicionales de Botemib. Se debe respetar un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de Botemib.

Los siguientes medicamentos son administrados mediante perfusión intravenosa en el día 1 de cada ciclo de tratamiento de Botemib de 3 semanas: rituximab a dosis de 375 mg/m2, ciclofosfamida a dosis de 750 mg/m2 y doxorubicina a dosis de 50 mg/m2.

Prednisona se administra por vía oral a dosis de 100 mg/m2 en los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento de Botemib.

 

Ajustes de dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto que no han sido previamente tratados

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:

  • El recuento de plaquetas debe ser ≥100.000 células/µl y el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) debe ser ≥1.500 células/µl.
  • El recuento de plaquetas debe ser ≥75.000 células/µl en pacientes con infiltración de médula ósea o secuestro esplénico.
  • Hemoglobina ≥8 g/dl.
  • Las toxicidades no hematológicas se deben resolver a Grado 1 o situación inicial.

 

El tratamiento con Botemib se debe interrumpir ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica (excluyendo neuropatía) de Grado ≥3 relacionada con bortezomib o de toxicidad hematológica de Grado ≥3. Para ajustes de dosis, ver la Tabla 5 a continuación.

De acuerdo con la práctica clínica habitual, se pueden administrar factores estimulantes de colonias de granulocitos para la toxicidad hematológica. Se debe considerar el uso profiláctico de factores estimulantes de colonias de granulocitos en caso de retrasos repetidos en el ciclo de administración. Cuando sea clínicamente apropiado, se deben considerar transfusiones de plaquetas para el tratamiento de la trombocitopenia.

 

Tabla 5: Ajuste de dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto que no han sido previamente tratados

ToxicidadModificación o retraso de la posología
Toxicidad hematológica
  • Neutropenia con fiebre Grado ≥3, neutropenia de más de 7 días de duración de Grado 4, un recuento de plaquetas <10.000 células/µl.
El tratamiento con Botemib se debe interrumpir hasta 2 semanas hasta que el paciente tenga un ANC ≥750 células/µl y recuento de plaquetas ≥ 25.000 células/ µl.
  • Si, después de haber interrumpido Botemib, la toxicidad no se resuelve, como se define más arriba, se debe suspender Botemib.
  • Si la toxicidad se resuelve, es decir, el paciente tiene un ANC ≥750 células/µl y un recuento de plaquetas ≥25.000 células/µl, se puede iniciar de nuevo Botemib con una reducción del nivel de dosis uno (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2,o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2).
  • Si en una dosis diaria de Botemib el recuento de plaquetas es <25.000 células/µl o ANC <750 células/µL (otro día diferente al Día 1 de cada ciclo).
Se debe interrumpir el tratamiento con Botemib.
Toxicidades no hematológicas de Grado  3 consideradas relacionadas a bortezomibSe debe interrumpir el tratamiento de Botemib  hasta que los síntomas de la toxicidad se hayan resuelto a Grado 2 o mejor.

Después, se puede iniciar de nuevo Botemib con una reducción del nivel de dosis uno (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). Para el dolor neuropático relacionado con bortezomib y/o la neuropatía periférica, mantenga y/o modifique Botemib como se explica en la Tabla 1.

 

Además, cuando Botemib se administra en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, en caso de aparición de toxicidades se deben considerar las reducciones de dosis adecuadas en estos medicamentos de acuerdo con las recomendaciones de sus correspondientes fichas técnicas.

 

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años con mieloma múltiple o con linfoma de células del manto.

No hay estudios relativos al uso de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia seguida de trasplante de progenitores hematopoyéticos. Por tanto, no se pueden hacer recomendaciones posológicas en esta población.

 

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve no se requiere un ajuste de la dosis y deben ser tratados según la dosis recomendada. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave deben empezar el tratamiento con Botemib con una dosis reducida de 0,7 mg/m2 por inyección durante el primer ciclo de tratamiento, y aumentar posteriormente la dosis a 1,0 mg/m2 o bien, considerar reducir aún más la dosis a 0,5 mg/m2 en función de la tolerabilidad del paciente (ver Tabla 6).

 

Tabla 6: Modificación de la dosis de inicio recomendada para bortezomib en pacientes con insuficiencia hepática

Grado de insuficiencia

hepática*

Concentración de bilirrubinaConcentración de SGOT (AST)Modificación de la dosis de inicio
Leve≤1,0 x LSN> LSNNinguna
>1,0 x -1,5 x LSNCualquieraNinguna
Moderada>1,5 x -3 x LSNCualquieraReducir Botemib a 0,7 mg/m2 en el primer ciclo de tratamiento. Considerar el aumento de la dosis a 1,0 mg/m2 o reducir más la dosis a 0,5 mg/m2 en los siguientes ciclos en función de la tolerabilidad del paciente.

 

Abreviaturas: SGOT = transaminasa glutámico oxaloacética sérica; AST = aspartato aminotransferasa; LSN = límite superior del rango normal.

* De acuerdo a la clasificación NCI Organ Dysfunction Working Group para clasificar la insuficiencia hepática (leve, moderada, grave).

 

Insuficiencia renal

La farmacocinética de bortezomib no está afectada en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina [ClCr] >20 ml/min/1,73 m2), por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. Se desconoce si la farmacocinética de bortezomib está afectada en pacientes con insuficiencia renal grave sin estar en diálisis (ClCr <20 ml/min/1,73 m2). Se debe administrar bortezomib después del procedimiento de diálisis, ya que la diálisis puede reducir las concentraciones de Bortezomib.

 

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de bortezomib no ha sido establecida en niños menores de 18 años. No se puede hacer una recomendación posológica.

 

Forma de administración

Botemib está disponible para administración intravenosa (IV) o subcutánea (SC). Botemib no se debe administrar por otras vías. La administración por vía intratecal ha provocado casos de muerte.

Nota: Bortezomib es un agente citotóxico. Por lo tanto, se deberá tener precaución durante la manipulación y la preparación. Se recomienda la utilización de guantes y otras vestimentas protectoras para prevenir el contacto con la piel.

Puesto que botemib carece de conservantes, se aconseja seguir estrictamente una técnica aséptica durante su manipulación.

Botemib debe ser reconstituido por un profesional sanitario.

 

INYECCIÓN INTRAVENOSA

RECONSTITUCIÓN

Preparación de un vial de 3,5 miligramos: añada cuidadosamente 3,5 mililitros de solución estéril para inyección de cloruro sódico 9 miligramos/mililitro (0,9%) al vial que contiene el polvo de Botemib utilizando una jeringa de tamaño adecuado sin quitar el tapón del vial.

La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos.

La concentración de la solución resultante será 1 miligramo/mililitro. La solución debe ser incolora y transparente, con un pH final de 4 a 7. No es necesario comprobar el pH de la solución.

Antes de la administración, inspeccione visualmente la solución, para descartar la presencia de partículas y decoloración. Si se observa cualquier decoloración o partícula, la solución debe desecharse.

Compruebe que se está utilizando la dosis correcta para la administración por vía intravenosa (1 mg/ml).

La solución reconstituida carece de conservantes y se debe utilizar inmediatamente después de su preparación. Sin embargo, si fuese necesario diferir su uso, puede conservarse 8 horas a menos de 30ºC de temperatura. El tiempo total de conservación del medicamento reconstituido no debe superar las 8 horas antes de la administración. Una vez pasado este lapso de tiempo el contenido debe ser descartado. Si la solución reconstituida no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación tras la reconstitución y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario. No es necesario proteger de la luz el producto reconstituido.

ADMINISTRACIÓN

Una vez disuelto, retire la cantidad apropiada de la solución reconstituida según la dosis calculada basada en el Area de Superficie Corporal del paciente.

Confirme la dosis y la concentración contenida en la jeringa antes del uso (compruebe que la jeringa está marcada para administración por vía intravenosa).

Inyecte la solución mediante un bolo intravenoso de 3-5 segundos, a través de un catéter intravenoso periférico o central en una vena. Lave el catéter periférico o intravenoso con solución de cloruro sódico, 9 miligramos/mililitro (0,9%) estéril.

ELIMINACIÓN

Un vial es para un solo uso y la solución restante debe ser desechada. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

INYECCIÓN SUBCUTÁNEA

RECONSTITUCIÓN

Preparación de un vial de 3,5 miligramos: añada cuidadosamente 1,4 mililitros de solución estéril para inyección de cloruro sódico 9 miligramos/mililitro (0,9%) al vial que contiene el polvo de Botemib utilizando una jeringa de tamaño adecuado sin quitar el tapón del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos.

La concentración de la solución resultante será 2,5 miligramos/mililitro. La solución debe ser incolora y transparente, con un pH final de 4 a 7. No es necesario comprobar el pH de la solución.

Antes de la administración, inspeccione visualmente la solución, para descartar la presencia de partículas y decoloración. Si se observa cualquier decoloración o partícula, la solución debe desecharse.

Compruebe que se está utilizando la dosis correcta para la administración por vía subcutánea (2,5 mg/ml).

La solución reconstituida carece de conservantes y se debe utilizar inmediatamente después de su preparación. Si fuese necesario diferir su uso, puede conservarse 8 horas a menos de 30ºC de temperatura. El tiempo total de conservación del medicamento reconstituido no debe superar las 8 horas antes de la administración. Una vez pasado este lapso de tiempo el contenido debe ser descartado. Si la solución reconstituida no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación tras la reconstitución y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario.

No es necesario proteger el producto reconstituido de la luz.

ADMINISTRACIÓN

Una vez disuelto, retire la cantidad apropiada de la solución reconstituida según la dosis calculada basada en el Área de Superficie Corporal del paciente.

Confirme la dosis y la concentración contenida en la jeringa antes del uso (compruebe que la jeringa está marcada para su administración por vía subcutánea).

Inyecte la solución por vía subcutánea, en un ángulo de 45-90°. La solución reconstituida se administra por vía subcutánea en el muslo (derecho o izquierdo) o en el abdomen (lado derecho o izquierdo). Se deben rotar los lugares de administración con cada inyección.

Si se producen reacciones locales en el lugar de administración tras la inyección por vía subcutánea, se puede administrar por vía subcutánea una solución menos concentrada (1 mg/ml en lugar de a 2,5 mg/ml) o bien se recomienda cambiar a una inyección intravenosa.

ELIMINACIÓN

Un vial es para un solo uso y la solución restante debe ser desechada. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

SOBREDOSIFICACIÓN

La sobredosis en los pacientes, con más del doble de la dosis recomendada, ha sido asociada con el comienzo agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con desenlace fatal. No hay ningún antídoto específico conocido para la sobredosis con Bortezomib. En caso de sobredosis, deben ser supervisadas las constantes vitales del paciente y dar un cuidado de soporte apropiado para mantener la tensión arterial (como líquidos, hipertensores, y/o agentes inotrópicos) y la temperatura corporal.

 

PERÍODO DE VALIDEZ

30 meses para el polvo a temperatura inferior a 30ºC.

8 horas a temperatura inferior a 30ºC para la solución reconstituida.

 

PRESENTACIONES

BOTEMIB se presenta en viales de 10 ml envasados individualmente en estuches, que contienen 3,5 mg de Bortezomib.

CONSERVACIÓN

Conservar a resguardo de la luz en lugar seco y a temperatura ambiente inferior a 30 ºC.

Una vez preparada la solución debe utilizarse inmediatamente, si fuese necesario diferir su uso, puede conservarse 8 horas a menos de 30ºC de temperatura. Una vez pasado este lapso de tiempo el contenido debe ser descartado.

 

IMPORTANTE: Usted ha ingresado a información referida a productos farmacéuticos autorizados para venta bajo receta médica. De acuerdo con la legislación chilena, la promoción y publicidad de estos productos se encuentra restringida a los profesionales que los prescriben y dispensan. La información contenida en la presente página es información especializada técnica y científica, y está destinada exclusivamente a ser utilizada por profesionales de la salud capacitados para su debida interpretación. Laboratorios Megalabs Chile S.A. no se hace responsable por las consecuencias que la información aquí publicada pueda generar en el visitante no profesional de la salud o, a través de éste, de terceras personas. Las consecuencias de utilizar esta información sin consultar a un profesional suponen graves riesgos para la vida y la salud.