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CAVAMED

ANTICOAGULANTE ORAL

BIOEQUIVALENTE

CAVAMED comprimidos 5 mg.

COMPOSICIÓN

CAVAMED comprimidos de 5 mg: Cada comprimido contiene: warfarina 5 mg. Excipientes:

c.s.: Lactosa anhidra, Almidón de maíz pregelatinizado, Estearato de Magnesio, Colorante

D&C Rojo N°6, Colorante D&C Amarillo Nº 10.

DESCRIPCIÓN

CAVAMED es warfarina sódica, un anticoagulante oral que actúa por inhibición de los

factores de la coagulación que dependen de la vitamina K. Químicamente, es la 3-( a –

acetonilbencil)-4-hidroxicumarina y es una mezcla racémica de los enantiómeros R- y S-

.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

La warfarina impide la formación en el hígado de los factores activos de la coagulación II,

VII, IX y X mediante la inhibición de la gamma carboxilación de las proteínas precursoras

mediada por la vitamina K.

La acción terapéutica completa no se manifiesta hasta que los factores de coagulación

circulantes son eliminados por catabolismo normal, lo que ocurre a diferentes velocidades

para cada factor. Aunque el tiempo de protrombina (TP) puede prolongarse cuando se

depleciona el factor VII (que tiene la vida media más corta), se cree que los efectos

antitrombóticos máximos no se logran hasta que los cuatro factores desaparecen. La

warfarina no tiene efecto trombolítico directo, aunque puede limitar la extensión de los

trombos existentes.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Bioequivalencia: Este producto farmacéutico ha demostrado equivalencia

terapéutica.

La warfarina administrada por vía oral se absorbe rápida y completamente y se alcanzan las

concentraciones plasmáticas máximas en 1 a 9 horas.

El volumen de distribución de la warfarina se aproxima al espacio albuminar y más del 97%

de fármaco total se une a las proteínas, siendo activo sólo el fármaco libre.

La eliminación de la warfarina es casi exclusivamente por metabolismo hepático a través del

sistema citocromo P450, y los metabolitos tienen una débil actividad anticoagulante.

Los isómeros de la warfarina se metabolizan de manera distinta, siendo las semividas de

aproximadamente 48 y 31 horas para los isómeros R y S, respectivamente. El metabolismo

es principalmente por ceto-reducción a alcoholes de warfarina (R-warfarina) e hidroxilación

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

El metabolismo de la warfarina podría ser alterado en la presencia de insuficiencia hepática.

Los pacientes con insuficiencia hepática podrían tener un aumento de la vida media de

warfarina, por lo tanto, un ajuste de dosis podría ser necesario.

Insuficiencia renal

El metabolismo de warfarina no es afectado por la insuficiencia renal. Ya que el clearence

renal es considerado un componente menor del clearence de warfarina, no es necesario

ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Ancianos

El metabolismo de warfarina podría ser alterado con la edad avanzada. Información limitada

sugiere que no hay diferencia en el clearence de S-warfarina en pacientes ancianos versus

jóvenes, sin embargo, podría existir una leve disminución en el clearence de R-warfarina en

ancianos, respecto de los jóvenes. Por lo tanto, en pacientes de edad avanzada una menor

dosis de warfarina es usualmente requerida para producir el efecto terapéutico.

INDICACIONES

CAVAMED está indicado para:

▪ La profilaxis y el tratamiento de la trombosis venosa y su extensión, la embolia pulmonar

(EP).

▪ La profilaxis y el tratamiento de las complicaciones tromboembólicas asociadas con la

fibrilación auricular (FA) y/o el reemplazo de válvulas cardíacas.

▪ La reducción del riesgo de muerte, recurrencia del infarto de miocardio (IM) y eventos

tromboembólicos, tales como accidente cerebrovascular o embolia sistémica tras un

infarto de miocardio.

Limitaciones de uso

CAVAMED no tiene efecto directo sobre un trombo establecido, ni revierte el daño tisular

isquémico. Sin embargo, una vez que se ha producido un trombo, los objetivos del

tratamiento anticoagulante son prevenir una mayor extensión del coágulo formado y

prevenir las complicaciones tromboembólicas secundarias que pueden causar secuelas

serias y posiblemente fatales.

EFECTOS ADVERSOS

Las reaccciones adversas siguientes se relacionan de acuerdo con la clasificación por

órganos del sistema MedDRA y por frecuencias.

Trastornos vasculares y del sistema nervioso

Frecuentes (>1/100, <1/10): Hemorragia fatal o no fatal procedente de cualquier tejido u

órgano, como consecuencia del efecto anticoagulante. Los signos, síntomas y gravedad

variarán de acuerdo con la localización y grado o extensión de la hemorragia. Las

complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como parálisis, parestesia, dolor de

cabeza, pecho, abdomen, músculos, mareos, falta de respiración, dificultad en respirar o en

tragar, hinchazón inexplicable, debilidad, hipotensión o shock inexplicable. La hemorragia

durante la terapia anticoagulante no siempre se correlaciona con el tiempo de

protrombina/INR.

La hemorragia que se produce cuando el tiempo de protrombina/lNR está dentro del

intervalo terapéutico garantiza la investigación diagnóstica, ya que puede enmascarar una

lesión no sospechada previamente, ej.: tumor, úlcera, etc.

Poco frecuentes (1/1.000 a <1/100): Vasculitis. Síndrome del pie morado.

Microembolización del colesterol sistémico. Intolerancia al frío y parestesia.

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes (1/1.000 a <1/100): Hipersensibilidad, reacciones alérgicas, edema.

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes (1/1.000 a <1/100): Hepatitis, daño hepático colestático, ictericia, enzimas

hepáticos elevados.

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes (1/1.000 a <1/100): Dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarreas, fatiga,

astenia, letargo.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes (1/1.000 a <1/100): Alopecia.

Muy raras (<1/10.000): Necrosis de la piel y otros tejidos, dermatitis, picor. Frecuencia «no

conocida»: Calcifilaxia.

CONTRAINDICACIONES

– Embarazo.

– Falta de cooperación por parte del enfermo.

– Estados patológicos en los que el riesgo de una hemorragia sea mayor que el beneficio

clínico posible, por ejemplo: diátesis hemorrágicas y/o discrasia hemática.

– Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar.

– Intervenciones quirúrgicas recientes o previstas en el sistema nervioso central,

operaciones oftalmológicas e intervenciones traumatizantes que pongan al descubierto

grandes superficies de tejidos.

– Úlcera gastroduodenal o hemorragias manifiestas en los tractos gastrointestinal,

urogenital o respiratorio, hemorragias cerebrovasculares, pericarditis y derrames

pericardíacos, endocarditis lenta.

– Hipertensión grave; lesiones graves de los parénquimas hepático y renal.

– Actividad fibrinolítica aumentada (por ejemplo, después de operaciones de pulmón,

próstata, etc.).

– Dosis elevadas de AINEs, miconazol (vía general y gel bucal), fenilbutazona (vía

general), dosis elevada de ácido acetilsalicílico y por extrapolación otros salicilatos a

dosis elevadas.

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES DE EMPLEO

Los riesgos más graves asociados con la terapia anticoagulante con warfarina sódica son

hemorragias en cualquier tejido y órgano y, menos frecuente, necrosis y/o gangrena de la

piel y otros tejidos. Es necesario un diagnóstico adecuado para determinar si la necrosis es

causada por una enfermedad subyacente. La terapia con warfarina debe suspenderse si se sospecha que la warfarina es la causa del desarrollo de la necrosis y debe instaurarse una

terapia con heparina. En situaciones de riesgo elevado de hemorragia y predisposición a

necrosis, la warfarina sódica debe administrarse con precaución.

La terapia anticoagulante con warfarina puede aumentar la liberación de émbolos, de placas

ateromatosas, incrementando, por tanto, el riesgo de complicaciones procedentes de la

microembolización del colesterol sistémico. Cuando se observe este fenómeno, hay que

interrumpir la terapia con warfarina.

La calcifilaxia es un síndrome raro de calcificación vascular con necrosis cutánea asociado a

una elevada mort ali dad. Esta afección se desarrolla principalmente en pacientes con una

enfermedad renal en fase terminal sometidos a diálisis o en pacientes con factores de riesgo

conocidos tales como falta de proteína C o S, hiperfosfatemia, hipercalcemia o

hipoalbuminemia. Se han notificado casos raros de calcifilaxia en pacientes que tomaban

warfarina también en ausencia de enfermedad renal. Si se diagnostica calcifilaxia, se deberá

instaurar un tratamiento apropiado y se debe considerar la interrupción del tratamiento con

warfarina.

En las siguientes condiciones, debe sopesarse los riesgos de la terapia anticoagulante frente

a los posibles beneficios:

– Insuficiencia renal o hepática moderada a grave.

– Enfermedades infecciosas o alteraciones de la flora intestinal.

– Trauma que puede resultar en hemorragia interna.

– Cirugía o trauma de grandes superficies expuestas.

– Catéteres.

– Hipertensión grave a moderada.

– Deficiencia conocida o sospechada en la respuesta anticoagulante mediada por proteína

C: las deficiencias hereditarias o adquiridas de la proteína C o su cofactor, proteína S,

se han asociado con necrosis tisulares después de la administración de warfarina. Una

terapia anticoagulante concomitante con heparina duante 5 a 7 días durante el inicio de

la terapia con warfarina puede minimizar la incidencia de necrosis tisular.

La determinación periódica del tiempo de protrombina (INR) es esencial. Numerosos

factores, por sí solos o en combinación, estado físico o medicación concomitante pueden

modificar la respuesta del paciente a los anticoagulantes. Generalmente es una buena

práctica monitorizar la respuesta del paciente con determinaciones adicionales del INR en

el período inmediatamente después de la salida del hospital, y cuando se empiecen,

interrumpan o tomen irregularmente otras medicaciones.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la

galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones

de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Los anticoagulantes orales son medicamentos que pueden dar lugar a una gran cantidad de

interacciones, de entre las que se describirán las de relevancia clínica. Los mecanismos

relacionados con estas interacciones son los trastornos de la absorción, la inhibición o

inducción del sistema enzimático metabolizante, desplazamiento de la unión a proteínas

plasmáticas y una disponibilidad reducida de la vitamina K. Es preciso un riguroso control

de la coagulación, cuando se administra un medicamento en combinación con un

anticoagulante cumarínico o se interrumpe su administración concomitante.

Inductores enzimáticos: pueden producir inhibición del efecto anticoagulante, por

inducción de su metabolismo hepático, cuando se administra juntamente con:

aminoglutetimida, carbamazepina, fenazona, griseofulvina, barbitúricos (fenobarbital,

secobarbital), rifampicina, hypericum perforatum (hierba de San Juan).

lnhibidores enzimáticos: pueden potenciar el efecto anticoagulante, con riesgo de

hemorragias, debido a una inhibición de su metabolismo hepático, cuando se administra

conjuntamente con: alopurinol, analgésicos (dextropropoxifeno, tramado!), antiarrítmicos

(amiodarona), antibacterianos (ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina, norfloxacino,

ofloxacino, perfloxacina, cloranfenicol), antiulcerosos (cimetidina, omeprazol, ranitidina),

cisaprida, disulfiram, estatinas (fl uvast atina , lovastatina, simvastatina), fluconazol,

fluorouracilo, fluoxetina, fluvoxamina, interferon alfa y beta, isoniazida, itraconazol,

lornoxicam, metronidazol, saquinavir, tamoxifeno, viloxazina, virus gripales inactivos.

Fármacos que desplazan a los anticoagulantes de su unión a proteínas

plasmáticas, con potenciación de la actividad anticoagulante: ácido etacrínico,

ácido nalidíxico, antiinflamatorios no esteroídicos (diclofenac, fenilbutazona, feprazona,

ibuprofeno, ketoprofeno, mefenámico, sulindac), benziodarona, bicalutamida, carnitina,

gemfibrozilo, hidrato cloral, miconazol, valproico. Hay algún estudio con clorpropamida

en el que se ha registrado un aumento de su vida media, con posible potenciación del

efecto antidiabético, por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.

Disminución de la disponibilidad de vitamina K, con la consiguiente potenciación

de la actividad anticoagulante: hormonas tiroideas (levotiroxina), neomicina.

Fármacos que disminuyen la síntesis de factores de coagulación, con la

consiguiente potenciación del efecto anticoagulante: danazol, paracetamol,

quinidina, quinina, vitamina E (tocoferol).

Otros mecanismos:

Alcohol etílico: hay un estudio en el que se ha registrado alteración de la respuesta al

anticoagulante, especialmente a grandes dosis de alcohol o en pacientes con alguna

alteración hepática, por disminución de los factores de coagulación y/o inducción del

metabolismo hepático.

Anticonceptivos orales: pueden producir disminución del efecto anticoagulante, aunque en

otros se ha potenciado este efecto. Esto parece ser debido al balance entre diversos efectos

del componente estrogénico de los anticonceptivos, pudiendo predominar su efecto

procoagulante mediante un aumento de la síntesis de factores de coagulación, o su efecto

anticoagulante por inhibición del metabolismo hepático del anticoagulante.

Ascórbico, ácido: altas dosis de ácido ascórbico (2 g/día o más) pueden disminuir la

absorción del anticoagulante, con posible inhibición de su efecto, por probable producción

de diarrea.

Benzbromarona: puede potenciar la acción y/o toxicidad del anticoagulante. No se conoce

el mecanismo.

Cefalosporinas (cefamandol): puede potenciar el efecto anticoagulante con riesgo de

hemorragia, con acción antivitamínica K.

Clindamicina: puede incrementar la actividad anticoagulante con incremento en los valores

de las pruebas de coagulación (TP/INR) y/o sangrado.Clofibrato: puede potenciar el efecto anticoagulante. Hay varios mecanismos como

disminución de la disponibilidad de vitamina K, desplazamiento del anticoagulante de su

unión a proteínas plasmáticas o inhibición de su metabolismo hepático.

Disopiramida: puede haber una posible inhibición o potenciación de la acción

anticoagulante, por acción de la disopiramida.

Diuréticos (clortalidona, espironolactona): puede producir reducción del tiempo de

protrombina, por posible hemoconcentración de los factores de coagulación, debido al

efecto diurético.

Estanozolol: puede potenciar el efecto anticoagulante, con riesgo de hemorragia, por posible

aumento de factores de coagulación y disminución de la disponibilidad de vitamina K o

aumento de la sensibilidad de los receptores a la acción de los anticoagulantes.

Fenitoina: puede producir variaciones en los niveles plasmáticos del anticoagulante, puede

existir inducción de su metabolismo hepático, desplazamiento de la unión a proteínas

plasmáticas e incluso la fenitoina puede alargar el tiempo de protrombina en algunos de los

pacientes.

Flutamida: puede aumentar el tiempo de protrombina. Se desconoce el mecanismo.

Ginseng: puede producir una posible inhibición del efecto anticoagulante. Se desconoce el

mecanismo.

Piracetam: puede producir potenciación del efecto anticoagulante, con presencia de

hemorragia. Se desconoce el mecanismo.

Propranolol: puede producir aumento de los niveles plasmáticos de warfarina, con posible

potenciación de su efecto. No se conoce el mecanismo.

Resinas de intercambio iónico (colestiramina): puede producir disminución de los niveles del

anticoagulante y riesgo de hemorragias. Existen dos mecanismos opuestos: inhibición de la

absorción de warfarina y disminución de la disponibilidad de vitamina K.

Salicilatos (ácido acetilsalicílico, diflunisal): pueden producir una posible potenciación del

efecto anticoagulante, con riesgo de hemorragia.

Sucralfato: puede producir una posible inhibición del efecto por reducción de la absorción

del anticoagulante, al alcalinizarse el tracto intestinal.

Sulfametoxazol: puede producir un aumento del tiempo de protrombina, con riesgo de

hemorragia, por posible alteración del receptor de warfarina, aumentando su sensibilidad.

Tetraciclinas (doxiciclina, tetraciclina): puede potenciar el efecto anticoagulante, con riesgo

de hemorragia, por adición de sus efectos hipotrombinémicos.

Vitamina K (fitomenadiona, menadiona): puede inhibir el efecto anticoagulante, por

antagonismo de sus acciones sobre la síntesis de los factores de coagulación.

Interacciones nutricionales:

Alimentos ricos en vitamina K: cereales, brécol, col, zanahorias, menudillos de ave, etc.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo

Los anticoagulantes orales derivados de la cumarina, tales como la warfarina, atraviesan la

placenta y no se recomienda su uso durante el embarazo. Se han descrito malformaciones

congénitas y otros efectos adversos en el desarrollo fetal, incluyendo hipoplasia nasal grave,

condrodisplasia punctata, atrofia óptica, microcefalia y retraso mental y del crecimiento en

niños nacidos de madres sometidas a esta medicación durante el primer trimestre. Los

anticoagulantes orales atraviesan la placenta con riesgo de hemorragia fetal o placentaria cuando se administran semanas antes del parto. En caso de terapia anticoagulante

imprescindible, se recomienda el uso de heparina, especialmente durante el primer

trimestre, ya que ésta no atraviesa la placenta.

Debe informarse a las pacientes para que se pongan en contacto con el médico tan pronto

como sospechen que pueden estar embarazadas. A aquellas que se queden embarazadas

mientras estén recibiendo esta medicación se les debe informar de los riesgos potenciales

para el feto.

Lactancia

Prácticamente no se detecta warfarina en la leche materna, por tanto, no son de temer

efectos indeseados en el lactante. Los niños alimentados con leche de madres tratadas con

warfarina no sufren cambios en los tiempos de protrombina.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS

La influencia de CAVAMED sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

La dosificación y administración de CAVAMED debe individualizarse para cada paciente de

acuerdo a la respuesta particular del paciente al fármaco. La dosis se debe ajustar sobre la base del INR del paciente y la afección tratada. Consultar los últimos lineamientos de

práctica clínica basados en evidencia respecto de la duración e intensidad de la

anticoagulación para las condiciones indicadas.

Rangos y duraciones recomendadas del INR para indicaciones individuales

Un INR de más de 4,0 no parece proporcionar un beneficio terapéutico adicional en la

mayoría de los pacientes y se asocia con un mayor riesgo de hemorragia.

Tromboembolia venosa (incluidas trombosis venosa profunda [TVP] y embolia

pulmonar [EP]): Ajustar la dosis de warfarina para mantener un INR de 2,5 (rango del

INR: 2,0-3,0) para todas las duraciones del tratamiento. La duración del tratamiento se basa

en la indicación, de la siguiente manera:

▪ Para los pacientes con un episodio de TVP o EP resultante de un factor de riesgo

transitorio (reversible), se recomienda el tratamiento con warfarina durante 3 meses.

▪ Para los pacientes con un episodio de TVP o EP no provocado, se recomienda el

tratamiento con warfarina durante al menos 3 meses. Luego de 3 meses de terapia,

evaluar la relación riesgo-beneficio del tratamiento a largo plazo para el paciente

individual.

▪ Para los pacientes con dos episodios de TVP o EP no provocados, se recomienda el

tratamiento a largo plazo con warfarina. Para los pacientes que reciben tratamiento

anticoagulante a largo plazo, se debe volver a evaluar periódicamente la relación riesgo-

beneficio de continuar con dicho tratamiento en el paciente individual.

Fibrilación auricular (FA)

En pacientes con FA no valvular, anticoagular con warfarina hasta lograr un INR de 2,5

(rango: 2,0-3,0).

▪ La anticoagulación a largo plazo con warfarina está recomendada en pacientes con FA

no valvular persistente o paroxística y con un alto riesgo de accidente cerebrovascular

isquémico (es decir, aquellos casos que presentan cualquiera de las siguientes

características: ataque isquémico previo, ataque isquémico transitorio o embolia

sistémica, o 2 de los siguientes factores de riesgo: edad mayor a 75 años, función

sistólica del ventrículo izquierdo moderada o gravemente deteriorada, y/o insuficiencia

cardíaca, antecedentes de hipertensión, o diabetes mellitus).

▪ La anticoagulación a largo plazo con warfarina está recomendada en pacientes con FA

no valvular persistente o paroxística y con un riesgo intermedio de accidente

cerebrovascular isquémico (es decir, aquellos casos que presentan 1 de los siguientes

factores de riesgo: edad mayor a 75 años, función sistólica del ventrículo izquierdo

moderada o gravemente deteriorada, y/o insuficiencia cardíaca, antecedentes de

hipertensión, o diabetes mellitus).

▪ La anticoagulación a largo plazo con warfarina está recomendada en pacientes con FA

y estenosis mitral.

▪ La anticoagulación a largo plazo con warfarina está recomendada en pacientes con FA

y válvulas cardíacas protésicas; se puede aumentar el INR y agregar aspirina según el

tipo de válvula y su posición, y según los factores del paciente.

Válvulas cardíacas mecánicas y bioprotésicas

▪ Para los pacientes con una válvula mecánica bileaflet o una válvula de disco pivotante

Medtronic Hall (Minneapolis, MN) en posición aórtica que se encuentran en ritmo sinusal

y no presentan agrandamiento de la aurícula izquierda, se recomienda el tratamiento

con warfarina hasta lograr un INR de 2,5 (rango: 2,0-3,0).

▪ Para los pacientes con válvulas de disco pivotante y válvulas mecánicas bileaf/et en

posición mitral, se recomienda el tratamiento con warfarina hasta lograr un INR de 3,0

(rango: 2,5- 3,5).

▪ Para los pacientes con válvulas de bola o jaula, se recomienda el tratamiento con

warfarina hasta lograr un INR de 3,0 (rango: 2,5-3,5).

▪ Para los pacientes con válvulas bioprotésicas en posición mitral, se recomienda el

tratamiento con warfarina hasta lograr un INR de 2,5 (rango: 2,0-3,0) durante los

primeros 3 meses luego de la colocación de la válvula. Si existen factores de riesgo

adicionales de tromboembolia (FA, tromboembolia previa, disfunción ventricular

izquierda), se recomienda un INR de 2,5 (rango: 2,0-3,0).

Post-infarto de miocardio

Para los pacientes de alto riesgo con IM (por ejemplo, pacientes con un importante IM

anterior, pacientes con insuficiencia cardíaca significativa, pacientes con trombos

intracardíacos visibles en la ecocardiografía transtorácica, pacientes con FA y pacientes con

antecedentes de eventos tromboembólicos), se recomienda una terapia combinada de

moderada intensidad (INR 2,0-3,0) con warfarina más una dosis baja de aspirina (:S:100

mg/día) durante al menos 3 meses luego del IM.

Embolia sistémica recurrente y otras indicaciones

El tratamiento anticoagulante oral con warfarina no ha sido evaluado a fondo en ensayos

clínicos en pacientes con enfermedad valvular asociada con fibrilación auricular, pacientes

con estenosis mitral y pacientes con embolia sistémica recurrente de etiología desconocida. Sin embargo, se puede usar un régimen de dosis moderada (INR 2,0-3,0) para estos

pacientes.

Dosificación inicial y de mantenimiento

La dosis inicial adecuada de CAVAMED varía ampliamente para los distintos pacientes. No

se conocen todos los factores que causan la variabilidad de la dosis de warfarina, y la dosis

inicial se ve influenciada por:

▪ Factores clínicos, entre los que se incluyen la edad, la raza, el peso corporal, el sexo, las

medicaciones concomitantes y las comorbilidades.

▪ Factores genéticos (genotipos CVP2C9 y VKORC1).

Seleccionar la dosis inicial según la dosis de mantenimiento esperada, y tener en cuenta los

factores que se acaban de mencionar. Se puede modificar esta dosis teniendo en cuenta los

factores clínicos de cada paciente en particular. Considerar dosis iniciales y de

mantenimiento más bajas para pacientes debilitados y/o de edad avanzada y en pacientes

asiáticos. No se recomienda el uso de dosis de carga como rutina, ya que esta práctica

puede aumentar la incidencia de complicaciones hemorrágicas y de otro tipo, y no ofrece

una protección más rápida contra la formación de coágulos.

Individualizar la duración del tratamiento para cada paciente. En general, la terapia

anticoagulante se debe continuar hasta que haya pasado el riesgo de trombosis y embolia.

Recomendaciones de dosis sin considerar el genotipo

Si no se conoce el genotipo de CVP2C9 y VKORC1 del paciente, la dosis inicial de CAVAMED

generalmente es de 2 a 5 mg una vez por día. Determinar las necesidades posológicas de

cada paciente a través de un estrecho monitoreo de la respuesta del INR y considerando la

indicación que se está tratando. La dosis de mantenimiento habitual es de 2 a 10 mg una

vez por día.

Recomendaciones de dosis considerando el genotipo

La Tabla 1 muestra tres rangos de dosis de mantenimiento de CAVAMED previstas,

observados en subgrupos de pacientes con diferentes combinaciones de variantes génicas

de CYP2C9 y VKORC1. Si se conoce el genotipo de CYP2C9 y/o VKORC1 del paciente,

considerar estos rangos al elegir la dosis inicial. Los pacientes con CYP2C9 *1/*3, *2/*2,

*2/*3 y *3/*3 pueden requerir un tiempo más prolongado (>2 a 4 semanas) hasta alcanzar

el efecto de INR máximo para un régimen posológico dado en comparación con los pacientes

sin estas variantes de CVP.

Tabla 1. Tres rangos de dosis de mantenimiento diarias de CAVAMED previstas sobre la

base de los genotipos de CVP2C9 y VKORC1†

.

VKORC1 CYP2C9

*1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3

GG 5-7 mg 5-7 mg 3-4 mg 3-4 mg 3-4 mg 0.5-2 mg

AG 5-7 mg 3-4 mg 3-4 mg 3-4 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg

AA 3-4 mg 3-4 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg

†Los rangos se derivan de múltiples estudios clínicos publicados. En la tabla se utiliza la

variante VKORC1-1639G>A (rs9923231). Otras variantes VKORC1 coheredadas pueden ser

determinantes importantes respecto de la dosis de warfarina.MONOGRAFÍA TÉCNICA

PHARMA INVESTI DE CHILE S.A.

Monitoreo hasta alcanzar la anticoagulación óptima

CAVAMED tiene un estrecho rango (índice) terapéutico, y su acción puede verse afectada

por factores tales como otros medicamentos y la vitamina K en la dieta. Por lo tanto, la

anticoagulación debe ser cuidadosamente monitoreada durante el tratamiento con

CAVAMED. Determinar el INR diariamente luego de administrar la dosis inicial hasta que los

resultados del INR se estabilicen en el rango terapéutico. Luego de la estabilización,

mantener la dosis dentro del rango terapéutico realizando controles periódicos del INR. La

frecuencia de las determinaciones del INR se debe basar en el estado clínico, pero los

intervalos generalmente aceptables para las determinaciones del INR son de 1 a 4 semanas.

Realizar pruebas del INR adicionales cuando se reemplazan otros productos de warfarina

por CAVAMED, y siempre que se inicien, se discontinúen o se tomen irregularmente otros

medicamentos. La heparina, un fármaco concomitante común, aumenta el INR.

Las determinaciones de la coagulación de la sangre entera y los tiempos de sangría no son

medidas efectivas para monitorear el tratamiento con CAVAMED.

Pérdida de una dosis

El efecto anticoagulante de CAVAMED persiste durante más de 24 horas. Si el paciente

olvida tomar una dosis de CAVAMED en el momento del día programado, la dosis debe ser

tomada tan pronto como sea posible el mismo día. El paciente no debe recuperar la dosis

perdida duplicando la dosis al día siguiente.

Tratamiento durante procedimientos odontológicos y quirúrgicos

Algunos procedimientos odontológicos o quirúrgicos pueden requerir la interrupción o el

cambio de la dosis de CAVAMED. Se deben considerar los beneficios y riesgos de suspender

el tratamiento con CAVAMED incluso durante un período corto de tiempo. Determinar el INR

inmediatamente antes del procedimiento odontológico o quirúrgico. En los pacientes que se

sometan a procedimientos mínimamente invasivos y que deban recibir tratamiento

anticoagulante antes, durante o inmediatamente después de dichos procedimientos, el

ajuste de la dosis de CAVAMED para mantener el INR en el extremo inferior del rango

terapéutico puede permitir la continuación segura de la anticoagulación.

Conversión a partir del tratamiento con otros anticoagulantes Heparina

Como el efecto anticoagulante total de CAVAMED no se alcanza sino luego de transcurridos

varios días, se prefiere la heparina para una anticoagulación inicial rápida. Durante el

tratamiento inicial con CAVAMED, la interferencia con la anticoagulación con heparina es de

mínima significación clínica. El cambio a CAVAMED puede comenzar concomitantemente con

el tratamiento con heparina o puede ser retardado durante 3 a 6 días. Para asegurar una

anticoagulación terapéutica, se aconseja seguir con el tratamiento de dosis completa de

heparina y administrar al mismo tiempo tratamiento con CAVAMED durante 4 a 5 días, hasta

que CAVAMED haya producido la respuesta terapéutica deseada de acuerdo con el INR, tras

lo cual puede suspenderse la heparina.

Como la heparina puede afectar el INR, a los pacientes que reciben tanto heparina como

CAVAMED se les deben efectuar determinaciones del INR al menos:

▪ 5 horas después de la última dosis en bolo IV de heparina, o

▪ 4 horas después de terminar la infusión IV continua de heparina, o

▪ 24 horas después de la última inyección subcutánea de heparina.

CAVAMED puede aumentar la prueba del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT),

incluso en ausencia de heparina. Una elevación grave (>50 segundos) en el aPTT con un

INR dentro del rango deseado ha sido identificada como indicación de un mayor riesgo de

hemorragia postoperatoria.

Otros anticoagulantes

Consultar el prospecto de los otros anticoagulantes para obtener instrucciones sobre la

conversión a CAVAMED.

Uso en niños:

No existen datos clínicos suficientes que avalen el uso del preparado en niños.

SOBREDOSIFICACIÓN

El seguimiento biológico de una sobredosificación sin repercusión clínica necesita una

reducción posológica adecuada y un control constante.

Los pasos a seguir son los siguientes, según haya o no complicaciones hemorrágicas:

– En caso de sobredosificación con INR <6 y en ausencia de hemorragia: interrumpir

temporalmente el anticoagulante y reiniciar la terapia con una dosis menor, en función

del INR.

– En caso de sobredosificación con INR >6 y en ausencia de hemorragia grave: administrar

0.5 mg de vitamina K1 inyectable en perfusión continua de 20 a 30 minutos. Aumentar

la posología a 1 mg si el INR ≥10.

– En caso de sobredosificación con hemorragia grave: administrar 10 a 20 mg de vitamina

K1 inyectable en perfusión lenta continua de 1 hora, junto con una transfusión de plasma

reciente congelado o sangre completa o un complejo comercial de Factor IX.

PRESENTACIÓN

CAVAMED se presenta en un frasco que contiene 30 comprimidos de 5 mg.

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