Imitimol

ANALGÉSICO-ANTIPIRÉTICO

BIOEQUIVALENTE

IMITIMOL solución para perfusión 10 mg/mL.

COMPOSICIÓN

IMITIMOL solución para perfusión 10 mg/mL es una formulación isotónica estéril, transparente, incolora, no pirogénica, de paracetamol destinada a la perfusión intravenosa.

Cada frasco ampolla de 100 mL contiene: Paracetamol 1g.

Excipientes c.s: Metabisulfito de Sodio, Edetato Disódico, Fosfato Dihidrato Disódico, Ácido Cítrico Monohidrato, Manitol, Hidróxido de Sodio, Ácido Clorhídrico, Agua para Inyectables.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA

El mecanismo preciso de las propiedades analgésicas y antipiréticas del paracetamol no está establecido, pero se cree que involucra principalmente acciones centrales y periféricas.

El paracetamol proporciona alivio del dolor en los 5 a 10 minutos posteriores al inicio de la administración. El efecto analgésico máximo se obtiene en 1 hora y la duración de este efecto suele ser de 4 a 6 horas. El paracetamol reduce la fiebre dentro de los 30 minutos posteriores al inicio de la perfusión con una duración del efecto antipirético de al menos 6 horas.

FARMACOCINÉTICA

Bioequivalencia: Este producto farmacéutico ha demostrado equivalencia terapéutica.

Adultos:

Absorción

La farmacocinética de paracetamol es lineal hasta 2 g después de una administración intravenosa única y después de una administración repetida durante 24 horas. La biodisponibilidad de paracetamol después de la administración de 500 mg y 1 g de la solución para perfusión es similar a la observada después de la perfusión de 1 g y 2 g de proparacetamol (corresponde a 500 mg y 1 g de paracetamol, respectivamente). La concentración plasmática máxima (Cmax) de paracetamol observada al final de la perfusión intravenosa de 500 mg y 1 g durante 15 minutos es de aproximadamente 15 µg/mL y 30 µg/mL, respectivamente.

Distribución

El volumen de distribución de paracetamol es de aproximadamente 1 L/kg de peso. El paracetamol no se une ampliamente a las proteínas plasmáticas. Después de la perfusión de 1 g de paracetamol, se observaron concentraciones significativas (aproximadamente 1,5 µg/ mL) en el líquido cefalorraquídeo a partir del vigésimo minuto de iniciada la administración.

Metabolismo

A dosis terapéuticas normales, el paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado siguiendo dos vías principales: glucuronidación y conjugación con ácido sulfúrico. La última ruta es rápidamente saturable a dosis que exceden las terapéuticas, mientras una cantidad pequeña (menos del 4%) es metabolizada por la vía CYP2E1 del citocromo P450 a un intermediario altamente reactivo, el N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), el cual es conjugado rápidamente con glutatión a conjugados mercaptúricos y cisteínicos no tóxicos inactivados. A dosis tóxicas (> 4 g diarios) la conjugación con glutatión se hace insuficiente para la demanda metabólica causando un incremento de las concentraciones del NAPQI, lo cual podría causar necrosis celular hepática.

Eliminación

Los metabolitos del paracetamol se excretan principalmente en la orina. El 90% de la dosis administrada se excreta en 24 horas, principalmente como glucurónido-conjugados (60 a 80%) y sulfato (20 a 30%). Menos del 5% se elimina sin cambios. La vida media plasmática es de 2,7 horas y el aclaramiento corporal total es de 18 L/hora.

Recién nacidos, lactantes y niños

Los parámetros farmacocinéticos del paracetamol observados en niños son similares a los observados en adultos, excepto para la vida media en plasma, que es ligeramente más corta (de 1,5 a 2 horas) que en los adultos. En los recién nacidos, la vida media plasmática es más larga que en los lactantes, es decir, alrededor de 3,5 horas. Los recién nacidos, bebés y niños de hasta 10 años excretan significativamente menos glucurónido y más conjugados de sulfato que los adultos.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: en casos de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 10-30 mL/minuto), la eliminación de paracetamol se retrasa ligeramente, la vida media de eliminación varía de 2 a 5,3 horas. Para los conjugados de glucurónido y sulfato, la tasa de eliminación es 3 veces más lenta en sujetos con insuficiencia renal grave que en sujetos sanos. Por lo tanto, cuando se administra paracetamol a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤30 mL/minuto), se recomienda aumentar el intervalo mínimo entre cada administración a 6 horas.

Sujetos de edad avanzada: La farmacocinética y el metabolismo del paracetamol no se modifican en sujetos de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en esta población.

INDICACIONES

IMITIMOL solución para perfusión 10 mg/ml está indicado en adultos y niños mayores de 2 años para el tratamiento a corto plazo del dolor moderado, especialmente después de cirugía y para el tratamiento a corto plazo de la fiebre. Cuando la administración por vía intravenosa está justificada clínicamente por una necesidad urgente de tratar el dolor o la hipertermia y/o cuando no son posibles otras vías de administración.

CONTRAINDICACIONES

IMITIMOL solución para perfusión 10 mg/mL está contraindicado:

En pacientes con hipersensibilidad conocida al paracetamol, al clorhidrato de propacetamol (profármaco del paracetamol) o a alguno de los excipientes presentes en la formulación intravenosa.
En pacientes con insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática activa grave. (Índice Child-Pugh >9).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES

Precaución: Producto potencialmente hepatotóxico, que puede además causar reacciones graves a la piel.

Tener cuidado para evitar errores de dosificación debido a la confusión entre miligramos (mg) y mililitros (mL), lo que podría dar lugar a una sobredosis accidental y muerte.

Se recomienda usar un tratamiento analgésico oral adecuado tan pronto como sea posible esa vía de administración.

Para evitar el riesgo de sobredosis, comprobar que otros medicamentos administrados no contienen paracetamol ni hidrocloruro de propacetamol.

Lesión hepática: La administración de paracetamol en dosis superiores a las recomendadas puede provocar lesiones hepáticas, incluido el riesgo de insuficiencia hepática y muerte. No exceda la dosis diaria máxima recomendada. La dosis diaria máxima recomendada de paracetamol incluye todas las vías de administración y todos los productos administrados que contienen paracetamol, incluidos los fármacos combinados.

Para evitar el riesgo de sobredosis, comprobar que otros medicamentos administrados no contienen paracetamol ni hidrocloruro de propacetamol.

Dosis mayores de las recomendadas conllevan un riesgo de lesión hepática muy grave. Los síntomas y signos clínicos de lesión hepática (incluyendo hepatitis fulminante, fallo hepático, hepatitis colestásica, hepatitis citolítica) suelen verse por primera vez después de dos días, y duran hasta un máximo de 4 a 6 días después de la administración. Debe administrarse tratamiento con un antídoto cuanto antes (ver sobredosificación).

Paracetamol debe usarse con especial precaución en casos de:

Función hepática anormal e Insuficiencia hepatocelular (Índice Child-Pugh: ≤9).
Trastornos hepatobiliares.
Síndrome de Meulengracht Gilbert (ictericia familiar no hemolítica).
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina: ≤30 ml/min).
Alcoholismo crónico.
Malnutrición crónica (reservas bajas de glutatión hepático).
Uso de nutrición parenteral total (TNP).
Utilización de inductores enzimáticos.
Utilización de agentes hepatotóxicos.
En pacientes con deficiencia genética de G-6-FD (favismo) podría producirse anemia hemolítica debido a la presencia de glutatión reducido tras la administración de paracetamol.
Deshidratación.

Paracetamol puede causar efectos dermatológicos graves potencialmente fatales, aunque poco frecuentes, como Síndrome de Stevens-Johnson, Necrolisis Epidérmica Tóxica y Exantema Pustuloso Agudo Generalizado. Cuando prescriba IMITIMOL, indique a sus pacientes cómo reconocer y reaccionar a tiempo en caso de manifestar reacciones cutáneas graves, e instrúyales acerca de que deben discontinuar el paracetamol a la primera aparición de erupción a la piel u otro signo de hipersensibilidad.

Paracetamol, en sobredosis, puede causar efectos hepatotóxicos graves potencialmente fatales. Cuando prescriba Paracetamol, indique a sus pacientes que es importante mantener este medicamento lejos del alcance de los niños, y que debe acudir por ayuda médica inmediatamente si accidental o intencionadamente se ingiere una cantidad significativamente superior a la prescrita (150 mg/kg en niños menores de 12 años o 7,5 gramos totales en adultos y niños mayores de 12 años).

Informe a sus pacientes que Paracetamol puede presentarse como un ingrediente único o en asociación, para tratar síntomas de resfríos, tos, alergias, entre otros, bajo diferentes denominaciones comerciales.

Embarazo: Categoría C del embarazo. No hay estudios de paracetamol intravenoso en mujeres embarazadas; sin embargo, datos epidemiológicos sobre el uso de paracetamol por vía oral en mujeres embarazadas no muestran un mayor riesgo de malformaciones congénitas. No se han realizado estudios de reproducción en animales con paracetamol i.v. y no se sabe si la perfusión de paracetamol puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La perfusión de paracetamol debe administrarse a una mujer embarazada solo si es claramente necesario. En este caso, la posología y la duración recomendadas deben observarse estrictamente.

Trabajo de parto y parto: No existen estudios adecuados y bien controlados con paracetamol solución para perfusión 10 mg/mL durante el trabajo de parto y el parto; por lo tanto, debe usarse en tales entornos solo después de una cuidadosa evaluación de riesgo beneficio.

Lactancia: Si bien no se han realizado estudios con paracetamol solución para perfusión 10 mg/mL, se sabe que el paracetamol se secreta en la leche humana en pequeñas cantidades después de la administración oral. No se han comunicado efectos indeseables en niños lactantes, no obstante, se debe tener precaución cuando se administra paracetamol por perfusión intravenosa a una mujer en período de lactancia.

REACCIONES ADVERSAS

La evaluación de las reacciones adversas se basa en la siguiente definición de frecuencia: Muy frecuentes: ≥ 1/10

Frecuentes: ≥ 10/ 100 a < 1/10

Poco frecuentes: ≥ 10/ 1.000 a < 1/100

Raras: ≥ 10/10.000 a < 1/1.000

Muy raras: < 1/10.000

Desconocidas: la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Como todos los medicamentos que contienen paracetamol, las reacciones adversas son raras o muy raras. Se describen en la siguiente tabla:

Sistemas de órganos	Raras	Muy raras	Desconocidas
Trastornos de la sangre y el sistema linfático		Trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis.
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilidad (desde una simple erupción cutánea o una urticaria a shock anafiláctico, que precisan la suspensión del tratamiento), broncoespasmo.
Trastornos cardíacos			Taquicardia
Trastornos vasculares	Hipotensión
Trastornos hepatobiliares	Aumento en los niveles de las transaminasas Hepáticas.
Enfermedades de la piel y el tejido subcutáneo		Reacciones cutáneas Graves.	Eritema, enrojecimiento, prurito.
General y lugar de inyección	Malestar

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

El probenecid produce una reducción de casi 2 veces el aclaramiento de paracetamol inhibiendo su conjugación con el ácido glucurónico. Debe considerarse la reducción de la dosis de paracetamol en el tratamiento simultáneo con probenecid.
La salicilamida puede prolongar la semivida de eliminación de paracetamol.
El metabolismo del paracetamol puede verse disminuido en pacientes que tomen inductores enzimáticos como la rifampicina, barbituratos, antidepresivos tricíclicos, y algunos antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona)
La administración simultánea de paracetamol y cloranfenicol pueden prolongar la acción del cloranfenicol.
La administración simultánea de paracetamol y AZT (zidovudina) aumenta la tendencia a neutropenia.
La administración simultánea de paracetamol y anticonceptivos orales puede reducir el tiempo de vida de eliminación del paracetamol.

Efectos de otras sustancias sobre el paracetamol

Las sustancias que inducen o regulan el citocromo CYP2E1 pueden alterar el metabolismo del paracetamol y aumentar su potencial hepatotóxico. No se han establecido las consecuencias clínicas de estos efectos.

Los efectos del alcohol son complejos porque el consumo excesivo puede inducir citocromos hepáticos, pero el etanol también actúa como un inhibidor competitivo del metabolismo del paracetamol.

Anticoagulantes: Se ha demostrado que el uso crónico de paracetamol oral a una dosis de

4.000 mg/día causa un aumento en el índice internacional normalizado (INR) en algunos pacientes que han sido estabilizados con warfarina de sodio como anticoagulante. Como no se han realizado estudios que evalúen el uso a corto plazo de la solución inyectable de paracetamol en pacientes con anticoagulantes orales, una evaluación más frecuente de INR puede ser apropiada en tales circunstancias.

DOSIS Y MODO DE EMPLEO

Vía de administración: Intravenosa

El frasco ampolla de 100 ml está restringido a adultos, adolescentes y niños que pesan menos de 33 kg.

Información de dosificación general

Posología:

Posología basada en el peso del paciente (ver tabla de dosificación a continuación):

Peso paciente	Dosis por administración	Volumen por administración	Volumen máximo de Paracetamol 10 mg/mL solución para perfusión por administración basada en los valores superiores de los límites de peso por grupo (mL)**	Dosis diaria máxima*
>10 kg a ≤33 kg	15 mg/kg	1,5 ml/kg	49,5 mL	60 mg/kg, sin exceder los 2 g
>33 kg a ≤50 kg	15 mg/kg	1,5 ml/kg	75 mL	60 mg/kg, sin exceder los 3 g
>50 kg y con factores adicionales de riesgo por hepatotoxicidad	1 g	100 mL	100 mL	3 g
>50 kg y sin factores adicionales de riesgo por hepatotoxicidad	1 g	100 mL	100 mL	4 g

Recién nacidos prematuros: No se dispone de datos sobre la seguridad y eficacia en recién nacidos prematuros.

*Dosis Diaria Máxima: La dosis máxima diaria tal como se presenta en la tabla anterior es para pacientes que no están recibiendo otros medicamentos que contienen paracetamol y debe ajustarse en consecuencia teniendo en cuenta dichos medicamentos.

** Pacientes con menor peso requerirán volúmenes más pequeños.

El intervalo mínimo entre cada administración debe ser al menos de 4 horas.
El intervalo mínimo entre cada administración en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina: ≤30 ml/min debe ser al menos de 6 horas.
La dosis máxima diaria no debe exceder los 3g en adultos con insuficiencia hepatocelular, alcoholismo crónico, malnutrición crónica (reservas de glutatión hepático bajas), deshidratación.
No administrar más de 4 dosis en 24 horas.

Forma de Administración

Riesgo de errores en la administración:

Tener cuidado para evitar errores de dosificación debido a la confusión ente miligramos (mg) y mililitros (mL), lo que podría dar lugar a una sobredosis accidental y muerte. Tenga cuidado de asegurar la dosis apropiada, comunicada y dispensada.

El prescribir incluya tanto la dosis total en mg y la dosis total en volumen. Tenga cuidado de asegurar la dosis medida y administrar exactamente.

Este medicamento es de un solo uso. Todos los restos de solución no utilizados deben desecharse. Antes de su administración el producto debe inspeccionarse visualmente para comprobar la ausencia de partículas o decoloración.

La solución de paracetamol se administra como perfusión intravenosa durante 15 minutos. No administrar en bolo.

La dosis máxima diaria es de 60 mg/kg de peso dividida en dosis de 10 mg/kg hasta un máximo de 6 veces al día o bien, dividida en dosis de 15 mg/kg, administradas hasta un máximo de 4 veces al día, con un intervalo mínimo de 4 horas entre dosis.

SOBREDOSIS

Síntomas

Los síntomas aparecen generalmente en las primeras 24 horas e incluyen: náuseas, vómitos, anorexia, palidez y dolor abdominal.

La sobredosis con una sola administración de 7,5 g o más de paracetamol en adultos o una sola administración de 140 mg/kg de peso corporal en niños, producen una necrosis celular hepática que probablemente inducirá una necrosis completa e irreversible, ocasionando insuficiencia hepatocelular, acidosis metabólica y encefalopatía que puede producir coma y a veces muerte. Simultáneamente, se observa un aumento de los niveles de las transaminasas hepáticas (AST, ALT), del lactato deshidrogenasa y de la bilirrubina junto con una reducción del nivel de protrombina, que pueden aparecer en un intervalo de 12 a 48 horas tras la administración.

Los síntomas clínicos de lesión hepática suelen ser evidentes inicialmente después de dos días, y alcanzar un máximo después de 4 a 6 días.

Tratamiento de la sobredosis

Hospitalización inmediata.
Antes de iniciar el tratamiento, y tan pronto como sea posible después de la sobredosificación, tomar una muestra de sangre para analizar el paracetamol en plasma.
El tratamiento incluye la administración del antídoto, N-acetilcisteína (NAC), por vía intravenosa u oral, de ser posible durante las primeras 10 horas. La N-acetilcisteína puede aportar algún grado de protección incluso pasadas las 10 primeras horas, sin embargo, en estos casos, será necesario prolongar el tratamiento.
Tratamiento sintomático.
Deberán realizarse pruebas hepáticas al inicio del tratamiento y deberán repetirse cada 24 horas. En la mayoría de los casos, las transaminasas hepáticas vuelven a la normalidad en una a dos semanas con restauración plena de la función hepática. Sin embargo, en casos muy graves, puede ser necesario un trasplante hepático.
La hemodiálisis puede disminuir la concentración en plasma de paracetamol, pero los efectos son limitados.

Vía intravenosa:

Se recomiendan 300 mg/kg de N-acetilcisteína (equivalentes a 1,5 ml/kg de solución acuosa al 20%; pH: 6,5), administrados por vía IV durante un periodo de 20 horas y 15 minutos, según el siguiente esquema:

Adultos.
Dosis de ataque: 150 mg/kg (equivalentes a 0,75 ml/kg de solución acuosa al 20% de N-acetilcisteína; pH 6,5) lentamente por vía intravenosa o diluidos en 200 ml de dextrosa al 5%, durante 15 minutos.
Dosis de mantenimiento:
Inicialmente se administrarán 50 mg/kg (equivalentes a 0,25 ml/kg de solución acuosa al 20% de N-acetilcisteína; pH: 6,5), en 500 ml de dextrosa al 5% en infusión lenta durante 4 horas.
Posteriormente, se administrarán 100 mg/kg (equivalentes a 0,50 ml/kg de solución acuosa al 20% de N-acetilcisteína; pH: 6,5), en 1000 ml de dextrosa al 5% en infusión lenta durante 16 horas.
Niños

El volumen de la disolución de dextrosa al 5% para la infusión debe ser ajustado en base a la edad y al peso del niño, para evitar congestión vascular pulmonar.

La eficacia del antídoto es máxima si se administra antes de que transcurran 4 horas tras la intoxicación. La efectividad disminuye progresivamente a partir de la octava hora y es ineficaz a partir de las 15 horas de la intoxicación.

La administración de la solución acuosa de N-acetilcisteína al 20% podrá ser interrumpida cuando los resultados del examen de sangre muestren niveles hemáticos de paracetamol inferiores a 200 mg/ml.

Efectos adversos de la N-acetilcísteína por vía IV:

Excepcionalmente, se han observado erupciones cutáneas y anafilaxia, generalmente en el intervalo entre 15 minutos y 1 hora desde el comienzo de la infusión.

Vía oral:

Es preciso administrar el antídoto de N-acetilcisteína antes de que transcurran 10 horas desde la sobredosificación.

Adultos

La dosis del antídoto recomendada para los adultos es:

Una dosis inicial de 140 mg/kg de peso corporal.

17 dosis de 70 mg/kg de peso corporal, una cada 4 horas.

Cada dosis debe diluirse al 5% con una bebida de cola, jugo de uva, de naranja o agua, antes de ser administrada, debido a su olor desagradable y a sus propiedades irritantes o esclerosantes. Si la dosis se vomita en el plazo de una hora después de la administración, debe repetirse.

Si resulta necesario, el antídoto (diluido en agua) puede administrarse mediante la intubación duodenal.

PRESENTACIÓN

IMITIMOL solución para perfusión se presenta en un frasco ampolla de vidrio transparente tipo II de 100 mL, con tapón de goma de bromobutilo y sello de plástico tipo flip off.

CONDICIONES DE ALMACENAJE

Guardar en un lugar fresco y seco a no más de 30°C. Proteger de la luz. No refrigerar ni congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

VIDA ÚTIL

24 meses. Almacenado a no más de 30ºC.