Ilimit

BIOEQUIVALENTES

COMPOSICIÓN

ILIMIT 5: cada comprimido contiene aripiprazol 5 mg.

ILlMIT 10: cada comprimido contiene aripiprazol 10 mg.

ILIMIT 15: cada comprimido contiene aripiprazol 15 mg.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA

ILIMIT es el primer antipsicótico atípico que posee un mecanismo de acción distinto, ya que a diferencia de los antipsicóticos convencionales y de otros atípicos posee un efecto agonista parcial sobre los receptores D2 de la dopamina y los receptores 5-HT1A de la serotonina, además de un efecto antagonista sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT2A.

Clínicamente, y gracias a este efecto agonista parcial sobre el receptor D2, ILIMIT disminuye la actividad dopaminérgica excesiva en el área mesolímbica mejorando los síntomas positivos de la esquizofrenia, como alucinaciones y delirios; y por otro lado, ILIMIT aumenta la actividad dopaminérgica disminuida a nivel mesocortical, mejorando los síntomas negativos, afectivos y cognitivos de la esquizofrenia.  El efecto antagónico de ILIMIT sobre el receptor serotoninérgico 5-HT2A, contribuye a mejorar los síntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia y a disminuir también la incidencia de efectos extrapiramidales.

ILIMIT, al ajustar la transmisión dopaminérgica a través de su efecto agonista parcial sobre los receptores dopaminérgicos D2, muestra también un efecto antimaniaco rápido y potente, ya que la manía del trastorno bipolar está asociada con una hiperactvidad dopaminérgica. Además, su capacidad de bloquear el receptor 5-HT2A, podría explicar sus efectos antidepresivos, y por tanto podría explicar su capacidad para aliviar o prevenir la fase depresiva de la enfermedad bipolar.

ILIMIT ha demostrado en los estudios farmacológicos una baja afinidad por los receptores alfa 1 adrenérgicos y H1 histamínicos y nula afinidad por los receptores colinérgicos muscarínicos, lo cual se relaciona con su excelente perfil de tolerancia y seguridad.

FARMACOCINÉTICA

ILIMIT se absorbe bien después de la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas dentro de 3 a 5 horas. La absorción de ILIMIT no es afectada por los alimentos, por lo tanto, puede administrarse con ellos o sin ellos. Luego de su absorción alcanza una biodisponibilidad del 87%. Concentraciones plasmáticas estables del principio activo de ILIMIT se logran a los 14 días de la administración oral.

ILIMIT es metabolizado en el hígado por medio de las enzimas del sistema citocromo P450, principalmente CYP3A4 y CYP2D6, lo que determina la formación de varios metabolitos. El dihidro-aripiprazol es el metabolito principal que ha mostrado tener una afinidad por el receptor D2 similar a la de la droga madre, representando el 40% de la dosis de ILIMIT en el plasma.

Una vez alcanzadas las concentraciones estables en la sangre, el volumen de distribución extravascular de ILIMIT es extenso y con una unión a proteínas (principalmente albúmina) superior al 99%, tanto para la droga madre como para su metabolito principal. La vida media de eliminación de ILIMIT es de 75 horas promedio y la de su metabolito activo es de 94 horas. La eliminación de ILIMIT es por vía renal en un 25% y por las heces en un 55%. Aproximadamente un 18% se elimina por las heces en forma inalterada y menos del 1% por la orina, también en forma inalterada.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

La farmacocinética de ILIMIT en pacientes mayores de 65 años, en insuficientes renales severos (clearence de creatinina <30 mL/min) y en pacientes con diferentes grados de insuficiencia hepática es similar a la observada en individuos jóvenes sanos. Por lo tanto, no se recomiendan ajustes de dosis especiales en ancianos.

INDICACIONES

ILIMIT está indicado en el tratamiento de la esquizofrenia en adultos. Tratamiento de episodios maniacos agudos y mixtos asociados con el desorden bipolar.

CONTRAINDICACIONES

ILlMIT comprimidos está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del producto.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

ILlMIT debe administrarse con precaución a pacientes que consumen alcohol o se encuentran en tratamiento con otras drogas con acción sobre el sistema nervioso central. ILIMIT podría aumentar los efectos hipotensivos de medicamentos antihipertensivos, antagonistas del receptor alfa 1-adrenérgico. Tanto la enzima CYP3A4 como la CYP2D6 del citocromo P450 son responsables del metabolismo de ILIMIT. En consecuencia, los agentes que inducen la CYP3A4 (como, por ejemplo, la carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, etc) podrían ocasionar un aumento en la depuración de ILIMIT y menores niveles en la sangre. Al revés, los inhibidores de la CYP3A4 (como, por ejemplo, ketoconazol, itraconazol e inhibidores de la proteasa VIH) o CYP2D6 (como por ejemplo, quinidina, fluoxetina y paroxetina) pueden inhibir la eliminación de ILIMIT y ocasionar aumentos en los niveles sanguíneos.

Por otro lado, ILIMIT, en dosis de 10 a 30 mg/día, no requiere ajustes de dosis especiales cuando es usado en conjunto con famotidina, valproato, litio, warfarina y omeprazol, ya que con estos fármacos no tiene interacciones farmacológicas clínicamente significativas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Embarazo: en los estudios farmacológicos ILIMIT demostró desarrollar toxicidad y posibles efectos teratogénicos en ratas y conejos. En humanos, no se ha establecido la seguridad de ILIMIT durante el embarazo, por lo tanto, ILIMIT sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios superan los riesgos.

Lactancia: ILIMIT se excreta en la leche de ratas durante la lactación, pero no se sabe si ILIMIT se excreta en la leche materna humana. Por tal razón, no debe administrarse durante la lactancia y las mujeres que están recibiendo ILIMIT deben dejar de amamantar.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM): El SNM se ha reportado en relación con la administración de medicamentos antipsicóticos. Dos posibles casos de SNM se han reportado durante el tratamiento con ILIMIT según los estudios actualmente disponibles.

Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso o presión arterial irregular, taquicardia y disritmia cardiaca). Otros signos pueden incluir insuficiencia renal aguda. La aparición de fiebre, sin explicación razonable, debe hacer suspender la terapia antipsicótica.

Discinesia tardía: En los pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos puede desarrollarse un síndrome de movimientos discinéticos, involuntarios, potencialmente irreversibles. La prevalencia del síndrome parece ser más alta entre los pacientes de edad avanzada, especialmente en las mujeres. Según los estudios a largo plazo, la aparición de discinesia con ILIMIT no es superior al riesgo experimentado con placebo. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente que esté tomando ILIMIT, debe considerarse la suspensión del medicamento. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir el tratamiento con ILIMIT a pesar de la presencia del síndrome.

Hipotensión ortostática: El tratamiento con ILIMIT se asocia con un bajo riesgo de producir hipotensión ortostática, quizás debido a su bajo antagonismo por el receptor adrenérgico alfa 1. ILIMIT debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto del miocardio o cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca o anormalidades de la conducción), enfermedad vascular cerebral, o condiciones que podrían predisponer a los pacientes a hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensivos).

Crisis convulsivas: La incidencia de crisis convulsivas es extremadamente baja, ya que se informa en el 0.1% de los pacientes tratados con ILIMIT en los estudios a corto plazo, controlados con placebo. Al igual que con otros medicamentos antipsicóticos, ILIMIT debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de crisis convulsivas o bajo condiciones que reducen el umbral de las crisis convulsivas, por ejemplo, demencia de Alzheimer. Las condiciones que disminuyen el umbral de las crisis convulsivas pueden ser más frecuentes en una población de 65 años de edad o más.

Disfagia: Se han asociado dismotilidad esofágica y aspiración con el uso de medicamentos antipsicóticos. La neumonía por aspiración es una causa común de morbilidad y mortalidad en los pacientes de edad avanzada, en particular en aquellos con demencia de Alzheimer avanzada. ILIMIT, al igual que otros medicamentos antipsicóticos, deben usarse con precaución en los pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Alcohol: Deberá advertírsele a los pacientes que eviten ingerir alcohol mientras están tomando ILIMIT, para no potenciar los escasos efectos sedativos del fármaco.

Desórdenes del control de impulsos: El aripiprazol se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar trastornos del control de impulsos, que se manifiesta principalmente como juego patológico (ludopatía), aunque otros comportamientos informados incluyen hipersexualidad, compras compulsivas, alimentación compulsiva y/u otros impulsos intensos incontrolables. Estas ansias incontrolables ceden al suspender la medicación o reducir su dosis.

REACCIONES ADVERSAS

La incidencia de eventos adversos con ILIMIT, en general, es similar a placebo. Los efectos adversos reportados con una incidencia mayor a placebo son cefaleas, insomnio, náuseas, vómitos y acatisia (diferencias de 3% con placebo). Sin embargo, estos secundarismos son de naturaleza leve a moderada y transitorios, ya que desaparecen espontáneamente después de la primera semana de tratamiento. Las reacciones adversas informades en más del 1% de los casos (excluidas las anteriores) son:

Generales: Astenia, dolor abdominal, fiebre, dolor lumbar, síndrome gripal, edema periférico, dolor torácico, dolor cervical, rigidez cervical.

Cardiovasculares: Hipertensión, taquicardia, hipotensión, bradicardia.

Digestivos: Anorexia, dispepsia, odontalgia, diarrea, sequedad bucal.

Osteomusculares: Mialgia, calambres.

Neurológicos: Temblor, agitación, psicosis, síndrome extrapiramidal, hipertonía, depresión, nerviosismo, sialorrea, hostilidad, pensamiento suicida, reacción maníaca, marcha anormal, confusión.

Respiratorios: Rinitis, tos, laringitis, infección de las vías respiratorias superiores, disnea, neumonía.

Dermatológicos: Rash, piel seca, prurito, sudoración aumentada, úlcera.

Órganos de los sentidos: Visión borrosa, conjuntivitis, otalgia.

Genitourinarios: Dismenorrea, vaginitis, incontinencia urinaria.

Se ha informado que la incidencia de síntomas extrapiramidales es similar a la observada con placebo, excepto la acatisia que mostró una incidencia algo mayor con ILIMIT (3% vs placebo).

Se ha observado un leve incremento del peso corporal respecto del placebo en pacientes tratados con ILIMIT, sin que éstos sobrepasaran los límites normales. No se han informado cambios significativos en las determinaciones de laboratorio de química sanguínea, hematología y orina.

En el rango de dosis terapéutica (10 a 30 mg/día) no se han informado cambios significativos del ECG.

POSOLOGÍA y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Esquizofrenia

Adultos: la dosis inicial y objetivo recomendada de LLIMIT es de 10 o 15 mg/día, administrados en un horario de una vez al día sin tener en cuenta las comidas. Aripiprazol es eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg/día. No se ha demostrado un aumento de la eficacia con dosis mayores a la dosis diaria de 15 mg, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis mayores. La dosis máxima diaria no debe exceder de 30 mg. El aumento de la dosis no debe ser realizado antes de 2 semanas, el tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario.

Terapia de mantención: La eficacia del tratamiento de mantención fue demostrada en adultos, estos datos pueden ser extrapolados a pacientes adolescentes comparando los parámetros farmacocinéticos en pacientes adultos y pediátricos.

Se recomienda que los pacientes que respondan al tratamiento continúen más allá de la respuesta aguda, pero a la menor dosis necesaria para mantener la remisión. No se ha establecido fehacientemente el tiempo que debe durar la terapia con este medicamento, por lo cual los pacientes deben ser periódicamente re-evaluados para determinar la necesidad de continuar el tratamiento de mantención.

Cambio de terapia a partir de otros antipsicóticos:

No hay datos sistemáticamente recolectados para orientar el cambio de terapia a aripiprazol en aquellos pacientes con esquizofrenia que están utilizando otros medicamentos antipsicóticos o datos concernientes a la administración concomitante con otros antipsicóticos. Mientras la interrupción inmediata del tratamiento antipsicótico previo puede ser aceptable para algunos pacientes con esquizofrenia, una interrupción más gradual puede ser más apropiada para otros. En todos los casos, el período de superposición de los medicamentos antipsicóticos debe ser minimizado.

Trastorno bipolar

Adultos: La dosis inicial y de mantención recomendada es de 15 mg/día, administrados una vez al día, como monoterapia o como terapia coadyuvante con litio o valproato. La dosis puede ser aumentada hasta una dosis máxima de 30 mg/día en base a la respuesta clínica.

Terapia de mantención: La eficacia del tratamiento de mantención fue demostrada en adultos. Se puede considerar que los pacientes que respondan al tratamiento continúen más allá de la respuesta aguda, pero a la menor dosis necesaria para mantener la remisión. Los pacientes deben ser periódicamente re­evaluados para determinar la necesidad de continuar el tratamiento de mantención.

No es necesaria la modificación de la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática, en ancianos, en fumadores o por posibles diferencias relacionadas con el sexo o la raza.

USO EN POBLACIONES ESPECIFICAS

Pacientes en tratamiento concomitantemente con potenciales inhibidores CYP3A4:

Cuando se administra concomitantemente ketoconazol u otro inhibidor CYP3A4, la dosis de ILIMIT debe ser reducida a la mitad de la dosis usual. Cuando el inhibidor CYP3A4 es retirado de la terapia de combinación, la dosis de ILIMIT debe ser aumentada.

Pacientes en tratamiento concomitantemente con potenciales inhibidores CYP2D6:

Cuando se administran concomitantemente potenciales inhibidores CYP2D6, tales como quinidina, fluoxetina o paroxetina, la dosis de ILIMIT debe ser reducida al menos a la mitad de su dosis normal. Cuando el inhibidor CYP2D6 es retirado de la terapia de combinación, la dosis de ILIMIT debe ser aumentada.

Pacientes en tratamiento concomitantemente con potenciales inductores CYP3A4:

Cuando un potencial inductor CYP3A4 tal como carbamazepina es agregado a la terapia, la dosis de ILIMIT debe ser duplicada (a 20 ó 30 mg). Los aumentos de dosis adicionales deben estar basados en la evaluación clínica. Cuando la carbamazepina es eliminada de la terapia de combinación, la dosis de ILIMIT debe ser reducida a 10-15 mg.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos con trastorno depresivo mayor.

La farmacocinética de aripiprazol y dehidroaripiprazol en pacientes pediátricos, de 10 a 17 años de edad, fue similar a la de los adultos después de corregir las diferencias en el peso corporal.

Esquizofrenia: La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos con esquizofrenia se establecieron en un ensayo clínico controlado con placebo de 6 semanas en 202 pacientes pediátricos de 13 a 17 años. Aunque la eficacia de mantenimiento en pacientes pediátricos no se ha evaluado sistemáticamente, la eficacia de mantenimiento se puede extrapolar de los datos de adultos junto con comparaciones de los parámetros farmacocinéticos de aripiprazol en pacientes adultos y pediátricos.

Trastorno bipolar 1:  La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos con manía bipolar se establecieron en un ensayo clínico de 4 semanas controlado con placebo en 197 pacientes pediátricos de 10 a 17 años. Aunque la eficacia de mantenimiento en pacientes pediátricos no se ha evaluado sistemáticamente, la eficacia de mantenimiento se puede extrapolar de los datos de adultos junto con comparaciones de los parámetros farmacocinéticos de   aripiprazol en pacientes adultos y pediátricos.

No se ha evaluado sistemáticamente la eficacia de aripiprazol adyuvante con litio o valproato concomitante en el tratamiento de episodios maníacos o mixtos en pacientes pediátricos. Sin embargo, dicha eficacia y la falta de interacción farmacocinética entre aripiprazol y litio o valproato pueden extrapolarse de los datos de adultos, junto con las comparaciones de los parámetros farmacocinéticos de aripiprazol en pacientes adultos y pediátricos.

Irritabilidad asociada con el trastorno autista: La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos que demostraron irritabilidad asociada con el trastorno autista se establecieron en dos ensayos clínicos de 8 semanas controlados con placebo en 212 pacientes pediátricos de 6 a 17 años. Se realizó un ensayo de mantenimiento en pacientes pediátricos (de 6 a 17 años de edad) con irritabilidad asociada con el trastorno autista.  La primera fase de este   ensayo fue una fase abierta, de dosificación flexible (aripiprazol 2 a 15 mg/día) en la que los pacientes se estabilizaron (definido como una mejora >25% en la subescala ABC-1, y una calificación CGl-l de “mejorado” o “muy mejorado”) en aripiprazol durante 12 semanas consecutivas. En general, 85 pacientes se estabilizaron y entraron en la segunda fase doble ciego de 16 semanas en la que fueron asignados al azar para continuar con el tratamiento con aripiprazol o cambiar a placebo. En este ensayo, no se estableció la eficacia de aripiprazol para el tratamiento de mantenimiento de la irritabilidad asociada con el trastorno autista.

Trastorno de Tourette: La seguridad y eficacia del aripiprazol en pacientes pediátricos con

trastorno de Tourette se establecieron en un ensayo de 8 semanas (de 7 a 17 años) y de 10 semanas (de 6 a 1 8 años) en 194 pacientes pediátricos. La eficacia de mantenimiento en pacientes pediátricos no se ha evaluado sistemáticamente.

SOBREDOSIFICACIÓN

En los estudios clínicos pre-marketing que involucraron a más de 5.500 pacientes, la sobredosis accidental o intencional fue identificada en 7 pacientes. En 2 pacientes que tomaron 180 mg se reportó somnolencia y vómitos. Ningún cambio significativo en los signos vitales, test de laboratorio y electrocardiograma han sido observados, hasta el momento.

Manejo de la sobredosis: No hay información específica disponible sobre el tratamiento de la sobredosis con ILIMIT. Se debe obtener un electrocardiograma en caso de sobredosis y, de haber prolongación del intervalo QT, deberá instituirse monitoreo cardiaco. En otros casos, el manejo de la sobredosis debe concentrarse en la terapia de apoyo, manteniendo vía aérea, oxigenación y ventilación adecuadas y en el manejo de los síntomas. La supervisión y el monitoreo médico estrechos deben continuar hasta que el paciente se recupere.

Carbón: En caso de una sobredosis con ILIMIT, la administración temprana de carbón puede ser útil para prevenir parcialmente la absorción de ILIMIT. La administración de 50 g de carbón activado, una hora después de una dosis oral única de aripiprazol 15 mg, reduce la Cmáx promedio de ILIMIT en 50%.

Hemodiálisis: Aunque no hay información sobre el efecto de la hemodiálisis en el tratamiento de la sobredosis con ILIMIT, es poco probable que la hemodiálisis sea útil en el manejo de la sobredosis, debido a que ILIMIT tiene un alto índice de unión a las proteínas plasmáticas.

PRESENTACIONES

ILIMIT se presenta en envases que contienen 30 comprimidos de 5, 10 y 15 mg.