Viropil

VIROPIL

TERAPIA ANTIRRETROVIRAL COMBINADA ANTI-VIH

BIOEQUIVALENTE

COMPOSICIÓN

Cada comprimido recubierto contiene: Dolutegravir (como sal sódica) 50 mg; Tenofovir disoproxil (como fumarato) 300 mg; Lamivudina 300 mg. Excipientes c.s.: según lo aprobado en registro sanitario.

FARMACODINAMIA

Mecanismo de acción:

Dolutegravir inhibe la integrasa del VIH uniéndose al sitio activo de la integrasa y bloqueando la transferencia de la cadena durante la integración del ácido desoxirribonucléico (ADN) retroviral, que es esencial para el ciclo de replicación del VIH.

Tenofovir disoproxilo fumarato es la sal fumarato del profármaco tenofovir disoproxilo. Tenofovir disoproxilo es absorbido y transformado al principio activo tenofovir, que es un análogo de nucleósido monofosfato (nucleótido).

Posteriormente, tenofovir se transforma en el metabolito activo, difosfato de tenofovir, un provocador de la terminación de la cadena, por enzimas celulares expresadas de forma constitutiva. El difosfato de tenofovir tiene una semivida intracelular de 10 horas en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) activadas, y de 50 horas en dichas células en reposo. El difosfato de tenofovir inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa del VHB, al competir con el sustrato natural desoxirribonucleótido por el sitio de unión, y se incorpora al ADN provocando la terminación de la cadena. El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las polimerasas celulares α, β, y γ. A concentraciones de hasta 300 µmol/l, se ha observado también que tenofovir no tiene efecto en la síntesis del ADN mitocondrial o en la producción de ácido láctico en ensayos in vitro.

La Lamivudina es un potente inhibidor selectivo de la replicación de VIH-1 y VIH-2 in vitro.

También es activa contra aislados clínicos de VIH resistentes a la zidovudina. La Lamivudina se metaboliza intracelularmente para formar el 5’-trifosfato, la entidad activa, la cual tiene una vida media intracelular de 16 a 19 horas. El 5’-trifosfato de Lamivudina es un inhibidor débil de las actividades de la transcriptasa inversa del VIH dependientes de ARN y ADN; su principal modo de acción es como terminador de la cadena de la transcripción inversa del VIH. No se observaron efectos antagónicos in vitro con Lamivudina y otros antirretrovirales (agentes probados abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina y zidovudina).

La Lamivudina no interfiere con el metabolismo celular de los desoxinucleótidos, y tiene poco efecto en el contenido de ADN mitocondrial y en las células de mamíferos.

En estudios in vitro, la Lamivudina ha demostrado poca citoxicidad en los linfocitos de sangre periférica, para las líneas celulares establecidas de linfocitos y monocitos-macrófagos, y para una variedad de celulares madre de médula ósea in vitro. Por tanto, el principio activo Lamivudina tiene un alto índice terapéutico in vitro.

INDICACIONES

VIROPIL está indicado para el tratamiento de infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana-1 (VIH-1) en adultos y adolescentes que pesen al menos 30 kg”.

 

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a los principios activos Dolutegravir, Lamivudina y Tenofovir disproxil fumarato o alguno de los excipientes incluidos en la composición del producto VIROPIL.

Por contener dolutegravir está contraindicada su administración concomitante con dofetilida. Es importante que se revisen las interacciones farmacológicas.

Medicamentos con margen terapéutico estrecho, que son sustratos del transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2), que incluyen, entre otros, fampridina (también conocida como dalfampridina).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

VIROPIL debe ser usado con especial cuidado en los siguientes casos:

Por Contener Dolutegravir se recomienda tener precaución en el uso de la terapia cTAR con VIROPIL en los siguientes casos:

1° Resistencia a los inhibidores de la integrasa de especial interés

La decisión de usar VIROPIL que contiene el principio activo “dolutegravir” en presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa debe tener en cuenta que la actividad de dolutegravir está considerablemente comprometida en cepas virales con las mutaciones Q148+≥2 mutaciones secundarias de G140A/C/S, E138A/K/T,L74I. La medida en que dolutegravir proporciona eficacia adicional en presencia de tal resistencia a los inhibidores de la integrasa es incierta.

2° Reacciones de hipersensibilidad

[Advertencias y precauciones al momento de decidir el uso de VIROPIL]

Como se ha indicado las reacciones de hipersensibilidad son un factor importante de cuidados y se deben tener precauciones en los pacientes con VIH, ya que VIROPIL contiene tres antirretrovirales [Dolutegravir-Lamivudina y Tenofovir disoproxil fumarato].

2°a.- Por contener Dolutegravir se debe tener presente la información clínica que está

documentada y es de conocimiento público, a saber:

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con dolutegravir, y se caracterizaron por erupción, síntomas constitucionales y a veces disfunción de órganos, incluyendo reacciones hepáticas graves. Si se desarrollan signos o síntomas de reacciones de hipersensibilidad (incluyendo, pero no limitado a, erupción grave o erupción acompañada de una elevación de las enzimas hepáticas, fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, eosinofilia, angioedema), se debe interrumpir inmediatamente dolutegravir y el resto de los agentes sospechosos. Se debe vigilar el estado clínico incluyendo los análisis de laboratorio de las aminotransferasas hepáticas y bilirrubina. La demora en el cese del tratamiento con dolutegravir u otros principios activos sospechosos después de la aparición de hipersensibilidad, puede ocasionar una reacción alérgica potencialmente mortal.

Síndrome de Reconstitución Inmune (Por contener: Dolutegravir/Lamivudina/Tenofovir DF)

En pacientes infectados por el VIH que presentan una deficiencia inmunitaria grave al momento de instaurar un tratamiento antirretroviral combinado (TARC), como es el caso de usar VIROPIL, podría aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC.

Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jirovecii (a menudo denominado PCP). Cuando sea necesario se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune.

En algunos pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C, se observaron aumentos de las pruebas bioquímicas hepáticas, compatibles con el síndrome de reconstitución inmune, al comienzo del tratamiento con dolutegravir. Se recomienda vigilar la bioquímica hepática en pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C. Debe prestarse especial atención al iniciar o mantener un tratamiento eficaz para la hepatitis B (remitiéndose a las directrices de tratamiento) cuando se comience un tratamiento basado en dolutegravir en pacientes coinfectados con hepatitis B.

Infecciones oportunistas

Se debe advertir a los pacientes que el tratamiento establecido con VIROPIL o cualquier otro tratamiento antirretroviral no cura la infección por el VIH y que todavía pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo una estrecha observación clínica por médicos con experiencia en el tratamiento de estas enfermedades asociadas al VIH.

Interacciones medicamentosas

Se deben evitar los factores que disminuyan la exposición de cada uno de los principios activos incluidos en VIROPIL como sucede con dolutegravir en presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa. Esto incluye la administración concomitante con medicamentos que reducen la exposición a dolutegravir (por ejemplo: antiácidos que contengan magnesio/aluminio, suplementos de hierro y calcio, preparados multivitamínicos y agentes inductores, etravirina (sin inhibidores de la proteasa potenciados), tipranavir/ritonavir, rifampicina, hierba de San Juan y ciertos medicamentos antiepilépticos).

Por lo tanto, al establecer el tratamiento con VIROPIL, se sabe que el componente Dolutegravir aumenta las concentraciones de metformina. Y Con el fin de mantener el control glucémico, se debe considerar un ajuste de la dosis de metformina cuando se inicie e interrumpa la administración concomitante de VIROPIL con metformina. La metformina se elimina por vía renal. Y por lo tanto, es importante monitorizar la función renal cuando se administre de forma concomitante con VIROPIL. Esta combinación puede aumentar el riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal moderada (Clearance de creatinina estadio 3a [ClCr] 45 – 59 ml/min) y se recomienda una estrecha vigilancia. Muy probablemente se deba considerar una reducción de la dosis de metformina.

Por contener Tenofovir DF que se sabe se elimina principalmente por el riñón. Y que en la práctica clínica se han notificado casos de falla renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi). Es decir, cada vez que se incorpore un paciente al tratamiento con VIROPIL debe ser evaluado todos los parámetros que den cuenta del estado y funcionamiento renal.

Monitorización renal

Se recomienda que se calcule el Clearance de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con VIROPIL por contener tenofovir disoproxilo fumarato y que también se monitorice la función renal (clearance de creatinina y fosfato sérico) después de dos a cuatro semanas de tratamiento, después de tres meses de tratamiento y cada tres a seis meses a partir de entonces en los pacientes sin factores de riesgo renal. En pacientes con riesgo de insuficiencia renal, es necesaria una monitorización más frecuente de la función renal.

Tratamiento renal

Una vez establecido el tratamiento con VIROPIL , se debe evaluar, los exámenes de laboratorio como son Fósforo Sérico y Clearance de Creatinina, y como este producto incorpora al Tenofovir disoproxil fumarato si el valor del fosfato sérico es <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el clearance de creatinina disminuye a <50 ml/min en cualquier paciente adulto que esté recibiendo VIROPIL , se debe repetir esos exámenes de laboratorio a la semana para la evaluación de la función renal, incluyendo la medición de la concentración de glucosa y potasio en sangre y de glucosa en orina. Asimismo, se debe considerar la interrupción del tratamiento con VIROPIL por contener tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes adultos con una disminución del clearance de creatinina a <50 ml/min o con una disminución del fosfato sérico a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con VIROPIL por contener tenofovir disoproxilo fumarato en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.

Administración conjunta y riesgo de toxicidad renal

Se debe evitar el uso concomitante de VIROPIL por contener tenofovir disoproxilo fumarato o el uso reciente de fármacos nefrotóxicos (p. ej. aminoglicósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2). Si el uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y fármacos nefrotóxicos es inevitable, se debe controlar semanalmente la función renal.

Se han notificado casos de Falla Renal Aguda después del inicio de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en dosis altas o en administración múltiple en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo fumarato con factores de riesgo para insuficiencia renal. Por lo tanto, Si se necesita administrar VIROPIL (que contiene tenofovir disoproxilo fumarato) de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Nota: como existen datos clínicos limitados respecto a estos estados o condiciones fisiológicas, tanto para VIROPIL como para cada uno de los componentes por separado en sus respectivos productos ampliamente usados [VIREAD (Tenofovir disoproxil fumarato); EPIVIR(Lamivudina) y TIVICAY(Dolutegravir)], se entrega una revisión general de cada uno de los referentes y las conclusiones de VIROPIL en estudio de Bioequivalencia.

Por contener Dolutegravir incluido en VIROPIL

Embarazo

Hay datos limitados relativos al uso de dolutegravir (TIVICAY) en mujeres embarazadas. Se desconoce el efecto de dolutegravir en el embarazo humano. Los estudios de toxicidad para la reproducción en animales han mostrado que dolutegravir atraviesa la placenta. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos o indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Dolutegravir debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio esperado justifica el potencial riesgo para el feto.

Los datos preliminares de un estudio observacional han identificado un posible aumento del riesgo de defectos del tubo neural cuando el dolutegravir se administra en el momento de la concepción en comparación con los tratamientos antirretrovirales que no contienen dolutegravir. Dado que los defectos relacionados con el cierre del tubo neural se producen desde el momento de la concepción durante las seis primeras semanas de gestación, los embriones expuestos al dolutegravir desde el momento de la concepción durante las seis primeras semanas de gestación presentan un posible riesgo. Además, dos de las cuatro anomalías congénitas (encefalocele e iniencefalia) que se han observado con el uso del dolutegravir, aunque a menudo se denominan defectos del tubo neural, pueden producirse después del cierre del tubo neural, el período de tiempo que puede tener lugar después de las seis primeras semanas de gestación, pero dentro del primer trimestre. Dado que se dispone de datos limitados de los tipos de defectos del tubo neural notificados asociados al uso de dolutegravir y debido a que puede no ser posible determinar con precisión la fecha de la concepción, evite el uso de dolutegravir desde el momento de la concepción hasta el final del primer trimestre del embarazo. No se han notificado defectos del tubo neural en niños de madres que han iniciado el tratamiento con dolutegravir después del primer trimestre del embarazo.

Si la paciente tiene intención de quedar embarazada o si se confirma que está embarazada en el primer trimestre durante el tratamiento con dolutegravir, cambie a un tratamiento alternativo si es posible.

Informe a las adolescentes y a las mujeres adultas embarazadas del posible riesgo para los embriones expuestos al dolutegravir desde el momento de la concepción hasta el final del primer trimestre del embarazo.

Se debe realizar una prueba de embarazo en adolescentes y mujeres adultas con capacidad reproductiva, antes del inicio del tratamiento con dolutegravir.

No debe tomar VIROPIL durante el embarazo a menos que lo haya consultado específicamente con su médico. Ya que no existen datos clínicos del uso de VIROPIL en mujeres embarazadas, y tampoco existe mucha información relacionada al embarazo con el componente Tenofovir disoproxil fumarato por sí solo, por lo general no se utiliza salvo que sea absolutamente necesario.

Lactancia

Los expertos en salud recomiendan que, siempre que sea posible, las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus bebés con el fin de evitar la transmisión del VIH. En lugares en DONDE la alimentación con fórmula no sea posible, deben seguirse las guías locales oficiales de lactancia y tratamiento al considerar el amamantamiento durante la terapia antirretroviral.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Como se ha señalado, VIROPIL contiene dolutegravir y Lamivudina, que según los antecedentes de uso de cada uno de estos principios activos por sí solos, se ha demostrado que pueden producir que el paciente se sienta mareado durante el tratamiento con estos componentes.

Por lo tanto, primero se debe valorar la capacidad de los pacientes para conducir o manejar maquinaria, y se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de cada uno de estos principios activos. En base a lo anterior, en forma preventiva, se debe recomendar al paciente que se integra o inicia en la terapia con VIROPIL, que No conduzca ni maneje herramientas o maquinaria mientras está en el tratamiento, tampoco debe conducir bicicleta o algún otro medio de transporte hasta que haya transcurrido un tiempo prudente (un par de semanas), vea que al menos se siente seguro que sus reflejos no se ven afectados.

TABLAS RESUMEN DE INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

 

Potenciales Interacciones medicamentosas a tener presentes al momento de prescribir VIROPIL que contiene Dolutegravir

 

Medicamentos por áreas terapéuticas		Interacción Cambio en la media geométrica (%)		Recomendaciones relativas a la administración concomitante de Dolutegravir (presente en VIROPIL) y otros medicamentos
Agentes antivirales VIH-1
Inhibidores no		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% Etravirina ↔		Etravirina sin inhibidores de la proteasa potenciados disminuyó la concentración plasmática de dolutegravir. La dosis recomendada en adultos de dolutegravir es
nucleósidos de la transcriptasa inversa		(inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A)		de 50 mg dos veces al día cuando se administra de forma concomitante con etravirina sin inhibidores de la proteasa potenciados. En pacientes pediátricos la dosis diaria en función del peso debe ser administrada dos veces al día. Dolutegravir no se debe utilizar con etravirina sin administración concomitante de atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir en pacientes con resistencia a INI (ver en la tabla más adelante).
Lopinavir/ritonavir + etravirina		Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔		No es necesario ajuste de dosis.
Darunavir/ritonavir + etravirina		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔		No es necesario ajuste de dosis.
Efavirenz		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% Efavirenz ↔ (controles históricos) (inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A)		La dosis recomendada en adultos de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra junto con efavirenz. En pacientes pediátricos la dosis diaria en función del peso debe ser administrada dos veces al día. En presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyan efavirenz.
Nevirapina		Dolutegravir ↓ (No estudiado, es de esperar una reducción en la exposición similar a la observada con efavirenz debido a la inducción)		La dosis recomendada en adultos de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administran de forma concomitante con nevirapina. En pacientes pediátricos la dosis diaria en función del peso debe ser administrada dos veces al día. En presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyan nevirapina.
Rilpivirina		Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Rilpivirina ↔		No es necesario ajuste de dosis.
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa
Tenofovir		Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔		No es necesario ajuste de dosis.
Inhibidores de la proteasa
Atazanavir		Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% Atazanavir ↔ (controles históricos) (inhibición de enzimas UGT1A1 y CYP3A)		No es necesario ajuste de dosis. Tivicay no debe ser administrado a dosis superiores a 50 mg dos veces al día en combinación con atazanavir  debido a la falta de datos.
Atazanavir/ritonavir		Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (inhibición de enzimas UGT1A1 y CYP3A)		No es necesario ajuste de dosis. Tivicay no debe ser administrado a dosis superiores a 50 mg dos veces al día en combinación con atazanavir debido a la falta de datos.
Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A)		La dosis recomendada en adultos de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra de forma concomitante con tipranavir/ritonavir. En pacientes pediátricos la dosis diaria en función del peso debe ser administrada dos veces al día. En presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa se debe evitar esta combinación.

Medicamentos por áreas terapéuticas		Interacción Cambio en la media geométrica (%)		Recomendaciones relativas a la administración concomitante de Dolutegravir (presente en VIROPIL) y otros medicamentos
Inhibidores de la proteasa
Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV)		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% (inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A)		No es necesario un ajuste de dosis en ausencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa. En presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyan fosamprenavir/ritonavir.
Nelfinavir		Dolutegravir ↔ (No estudiado)		No es necesario ajuste de dosis.
Darunavir/ritonavir		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% C24 ↓ 38% (inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A)		No es necesario ajuste de dosis.
Lopinavir/ritonavir		Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6%		No es necesario ajuste de dosis.
Otros agentes antivirales
Telaprevir		Dolutegravir ↑ AUC ↑ 25% Cmax ↑ 19% Cτ ↑ 37% Telaprevir ↔ (controles históricos) (inhibición de enzima CYP3A)		No es necesario ajuste de dosis.
Boceprevir		Dolutegravir ↔ AUC ↑ 7% Cmax ↑ 5% Cτ ↑ 8% Boceprevir ↔ (controles históricos)		No es necesario ajuste de dosis.
Daclatasvir		Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔		Daclatasvir no modificó la concentración plasmática de dolutegravir de forma clínicamente significativa. Dolutegravir no modificó la concentración plasmática daclatasvir. No es necesario ajuste de dosis.
Otros agentes
Dofetilida		Dofetilida ↑ (No estudiado, potencial aumento mediante la inhibición del transportador OCT2)		La administración concomitante de dolutegravir y dofetilida está contraindicada debido a la potencial toxicidad,amenazante para la vida, causada por la alta concentración de dofetilida.
Anticonvulsivantes
Carbamazepina		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73%		La dosis recomendada en adultos de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra de forma concomitante con carbamazepina. En pacientes pediátricos la dosis diaria en función del peso debe ser administrada dos veces al día. Para los pacientes con resistencia a los INI se deben utilizar, siempre que sea posible, alternativas a la carbamazepina.
Oxcarbazepina Fenitoina		Dolutegravir ↓ (No estudiado, es de esperar una		La dosis recomendada en adultos de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra de forma
Fenobarbital	disminución debido a la inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A, se espera una reducción similar en la exposición tal y como se observa con la carbamazepina)		concomitante con estos inductores metabólicos. En pacientes pediátricos la dosis diaria en función del peso debe ser administrada dos veces al día. Para los pacientes con resistencia a los INI se deben utilizar, siempre que sea posible, alternativas que no incluyan estos inductores metabólicos.
Agentes antimicóticos azoles
Ketoconazol , Fluconazol Itraconazol, Posaconazol Voriconazol	Dolutegravir ↔ (No estudiado)		No es necesario ajuste de dosis. En base a datos de otros inhibidores de la CYP3A4, no se espera un aumento marcado.
Medicamentos a base de plantas
Hierba de San Juan	(No estudiado, es de esperar una disminución debido a la inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A se espera una reducción similar en la exposición tal como se observa con la carbamazepina)		La dosis recomendada en adultos de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra de forma concomitante con la hierba de San Juan. En pacientes pediátricos la dosis diaria en función del peso debe ser administrada dos veces al día. Para los pacientes con resistencia a los INI se deben utilizar, siempre que sea posible, alternativas que no incluyan la hierba de San Juan.

 

 

Medicamentos por áreas terapéuticas	Interacción Cambio en la media geométrica (%)		Recomendaciones relativas a la administración concomitante de Dolutegravir (presente en VIROPIL ) y otros medicamentos
Antiácidos y suplementos
Antiácidos que contengan aluminio / magnesio	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (Complejo de unión a iones polivalentes)		Los antiácidos que contengan aluminio/magnesio se deben tomar bien distanciados en tiempo respecto a la administración de dolutegravir (mínimo 2 horas después o 6 horas antes de la administración de dolutegravir).
Suplementos de calcio	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (Complejo de unión a iones polivalentes)		Los suplementos de calcio, suplementos de hierro o preparados multivitamínicos se deben tomar bien distanciados en tiempo respecto a la administración de dolutegravir (mínimo 2 horas después o 6 horas antes de la administración de dolutegravir).
Suplementos de hierro		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54%, Cmax ↓ 57% , C24 ↓ 56% (Complejo de unión a iones polivalentes)
Multivitamínicos		Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33% , Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% (Complejo de unión a iones polivalentes)
Corticoides
Prednisona	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11% ; Cmax ↑ 6% , Cτ ↑ 17%		No es necesario ajuste de dosis.
Antidiabéticos
Metformina	Metformina ↑ Cuando se administra de forma concomitante con 50 mg de dolutegravir una vez al día: Metformina AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Cuando se administra de forma concomitante con 50 mg de dolutegravir dos veces al día: Metformina AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111%		Con el fin de mantener el control glucémico, se debe considerar un ajuste de la dosis de metformina cuando se inicie e interrumpa la coadministración de dolutegravir con metformina. En pacientes con insuficiencia renal moderada se debe considerar un ajuste de la dosis de metformina cuando se administre de forma concomitante con dolutegravir, debido al mayor riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal moderada debido al aumento de la concentración de metformina.
Antimicobacterianos
Rifampicina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓72% (inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A)		La dosis recomendada en adultos de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra de forma concomitante con rifampicina en la ausencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa. En pacientes pediátricos la dosis diaria en función del peso debe ser administrada dos veces al día. En presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa se debe evitar esta combinación.
Rifabutina	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A)		No es necesario ningún ajuste de dosis.
Anticonceptivos orales
Etinil estradiol (EE) and Norelgestromina (NGMN)	Dolutegravir ↔ EE ↔, AUC ↑ 3% , Cmax ↓ 1% , NGMN ↔ AUC ↓ 2% , Cmax ↓ 11%		Dolutegravir no afectó a la farmacodinámica de la hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH) ni progesterona. No es necesario un ajuste de dosis de los anticonceptivos orales cuando se administran de forma concomitante con Dolutegravir.
Analgésicos
Metadona	Dolutegravir ↔ Metadona ↔ AUC ↓ 2% , Cmax ↔ 0% , Cτ ↓ 1%		No es necesario ningún ajuste de dosis de ninguno de ellos.

Potenciales Interacciones entre Tenofovir Disoproxil Fumarato (presente en VIROPIL) y otros medicamentos

Las interacciones entre tenofovir disoproxilo fumarato (Presente en VIROPIL) y otros medicamentos se incluyen a continuación. (el aumento está indicado como “↑”; la disminución, como “↓”; la ausencia de cambios, como “↔”; la administración dos veces al día, como “c/12 h”, y la administración una vez al día, como “c/24 h”).

Medicamento por áreas terapéuticas (Dosis en mg)	Efectos sobre las concentraciones de medicamento. Cambio porcentual promedio en AUC, Cmax, Cmin.	Recomendación relativa a la administración concomitante con Tenofovir disoproxil 300 mg(como fumarato) presente en VIROPIL
ANTIINFECCIOSOS
Antirretrovirales
Inhibidores de la proteasa
Atazanavir/Ritonavir (300 c/24 h/100 c/24 h/300 c/24 h)	Atazanavir: AUC: ↓ 25%; Cmax: ↓ 28% ; Cmin: ↓ 26% Tenofovir: AUC: ↑ 37% ; Cmax: ↑ 34% ; Cmin: ↑ 29%	No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada.
Lopinavir/Ritonavir (400 c/12 h/100 c/12 h/300 c/24 h)	Lopinavir/Ritonavir Ninguno efecto significativo sobre los parámetros Farmacocinéticos de Lopinavir/ritonavir Tenofovir: AUC: ↑ 32%; Cmax:↔; Cmin: ↑ 51%	No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada.
Darunavir/Ritonavir (300/100 c/12 h/ 300 c/24 h)	Darunavir : Ninguno efecto significativo sobre los parámetros Farmacocinéticos de Lopinavir/ritonavir Tenofovir: AUC: ↑ 22%; Cmin: ↑ 37%	No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada.
ITIANs
DIdanosina	La administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con la didanosina. Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales. La administración conjunta de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina en una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de las células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que incrementa el nivel de didanosina fosforilada (activa). La administración de una dosis menor de didanosina, 250 mg, junto con tenofovir disoproxilo fumarato se ha asociado con un elevado número de casos de fallo virológico tras la evaluación de varias combinaciones empleadas en el tratamiento de la infección por VIH-1.	No se recomienda la administración concomitante con tenofovir disoproxil fumarato con didanosina.

Adefovir dipivoxil	AUC: ↔; Cmax:↔	Tenofovir DF no debe administrase simultáneamente con adefovir dipivoxil.
Entecavir	AUC: ↔; Cmax:↔	No se ha observado ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando se administró conjuntamente Tenofovir DF con entecavir.

 

 

 

Medicamento por áreas terapéuticas (Dosis en mg)	Efectos sobre las concentraciones de medicamento. Cambio porcentual promedio en AUC, Cmax, Cmin.	Recomendación relativa a la administración concomitante con Tenofovir disoproxil 300 mg(como fumarato) presente en VIROPIL
Fármacos antivirales contra el virus de la hepatitis C
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg c/24 h) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg c/24 h/100 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg c/24 h)(1)	Ledipasvir: AUC:↑96%;Cmax:↑68%; Cmin:↑118% Sofosbuvir: AUC: ↔; Cmax: ↔; GS-331007(2): AUC:↔; Cmax:↔; Cmin: ↑ 42% Atazanavir:AUC:↔;Cmax:↔;Cmin:↑63% Ritonavir:AUC:↔;Cmax:↔;Cmin: ↑45% Emtricitabina:AUC:↔;Cmax:↔;Cmin:↔ Tenofovir:AUC:↔;Cmax:↑47%;Cmin:↑47%	El aumento de las concentraciones plasmáticas de tenofovir resultante de la administración conjunta de tenofovir disoproxilo fumarato, ledipasvir/sofosbuvir y atazanavir/ritonavir puede aumentar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluidos los trastornos renales. La seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se utiliza con ledipasvir/sofosbuvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo ritonavir o cobicistat) no se ha establecido. La combinación debe utilizarse con precaución con monitorización renal frecuente, si no se dispone de otras alternativas.
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 /400 c/24 h) + Darunavir/Ritonavir (800 c/24 h/100 c/24 h) +	Ledipasvir: AUC: ↔; Cmax:↔; Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-3310072 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	El aumento de las concentraciones plasmáticas de tenofovir resultante de la administración conjunta de
Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg c/24 h)(1)	Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59%	tenofovir disoproxilo fumarato, ledipasvir/sofosbuvir y darunavir/ritonavir puede aumentar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluidos los trastornos renales. La seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se utiliza con ledipasvir/sofosbuvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo ritonavir o cobicistat) no se ha establecido. La combinación debe utilizarse con precaución con monitorización renal frecuente, si no se dispone de otras alternativas.
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg c/24 h) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato (600 mg/200 mg/300 mg c/24 h)	Ledipasvir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007(2) : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC:↑98%;Cmax:↑79%;Cmin:↑ 163%	No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir puede potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser estrechamente monitorizada.
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 /400 c/24 h) + Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/25 mg/300 mg c/24 h)	Ledipasvir: AUC: ↔; Cmax:↔; Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔; Cmax: ↔ GS-331007(2):AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:AUC:↑40%;Cmax:↔;Cmin:↑91%	No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir puede potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser estrechamente monitorizada.
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg c/24 h) + Dolutegravir (50 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg c/24 h)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007(2) AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:AUC:↑65%;Cmax:↑61%;Cmin:↑115%	No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada.
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg c/24 h/100 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007(2) : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Velpatasvir: AUC:↑142%;Cmax:↑55%; Cmin:↑ 301% Atazanavir:AUC:↔;Cmax:↔;Cmin:↑39%	El aumento de las concentraciones plasmáticas de tenofovir resultante de la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato, sofosbuvir/velpatasvir y
disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg c/24 h)	Ritonavir: AUC:↔;Cmax:↔;Cmin:↑29% Emtricitabina: AUC:↔Cmax:↔;Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39%	atazanavir/ritonavir puede aumentar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluidos los trastornos renales. La seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se utiliza con sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo ritonavir o cobicistat) no se ha establecido. La combinación debe utilizarse con precaución con monitorización renal frecuente.

 

 

 

Medicamento por áreas terapéuticas (Dosis en mg)	Efectos sobre las concentraciones de medicamento. Cambio porcentual promedio en AUC, Cmax, Cmin.	Recomendación relativa a la administración concomitante con Tenofovir disoproxil 300 mg(como fumarato) Presente en VIROPIL
Fármacos antivirales contra el virus de la hepatitis C
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Darunavir/Ritonavir (800 mg c/24 h/100 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg c/24 h)	Sofosbuvir: AUC: ↓ 28% Cmax: ↓ 38% GS-331007(2): AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52%	El aumento de las concentraciones plasmáticas de tenofovir resultante de la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato, sofosbuvir/velpatasvir y darunavir/ritonavir puede aumentar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluidos los trastornos renales. La seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se utiliza con sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo ritonavir o cobicistat) no se ha establecido. La combinación debe utilizarse con precaución con monitorización renal frecuente.
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir	Sofosbuvir: AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41% GS331007(2):AUC:↔;Cmax:↔;Cmin:↔ Velpatasvir:AUC:↔;Cmax:↓30%;Cmin:↑63% Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔	El aumento de las concentraciones plasmáticas de tenofovir resultante de la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato, sofosbuvir/velpatasvir y lopinavir/ritonavir puede aumentar las reacciones adversas relacionadas

 

 

 

 

 

 

disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg c/24 h)		con tenofovir disoproxilo fumarato, incluidos los trastornos renales. La seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se utiliza con sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo ritonavir o cobicistat) no se ha establecido. La combinación debe utilizarse con precaución con monitorización renal frecuente.
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Raltegravir (400 mg c/12 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg c/24 h)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:: AUC:↑;40% Cmax:↑46%;Cmin:↑70%		No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada.
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato (600 mg/200 mg/300 mg c/24 h)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% GS-3310072 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57% Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121%		Se prevé que la administración concomitante de sofosbuvir/velpatasvir y efavirenz disminuya las concentraciones plasmáticas de velpatasvir. No se recomienda la administración concomitante de sofosbuvir/velpatasvir con pautas de tratamiento que contengan efavirenz
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/25 mg/300 mg c/24 h)	Sofosbuvir:: AUC:↔; Cmax:↔ GS-331007(2): AUC:↔;Cmax:↔;Cmin:↔ Velpatasvir:: AUC:↔;Cmax:↔;Cmin:↔ Emtricitabina: AUC:↔;Cmax:↔;Cmin:↔ Rilpivirina: AUC:↔;Cmax:↔;Cmin:↔ Tenofovir: AUC:↑40%;Cmax:↑44% ;Cmin: ↑ 84%		No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo fumarato, incluidos los trastornos renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada.
Sofosbuvir (400 mg c/24 h) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato (600 mg/200 mg/300 mg c/24 h)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-331007(2) : AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% Efavirenz: AUC:↔;Cmax:↔;Cmin:↔ Emtricitabina:AUC:↔;Cmax:↔;Cmin:↔ Tenofovir: AUC:↔;Cmax:↑25%;Cmin:↔		No se requiere ajuste de dosis.

(1)Datos generados a partir de la administración simultánea de ledipasvir/sofosbuvir. La administración escalonada (12 horas de diferencia) proporcionó resultados similares. (2) El metabolito circulante predominante de sofosbuvir.

 Potenciales Interacciones de LAMIVUDINA (incluida en VIROPIL) por si sola.

Interacciones que se deben tener presentes al prescribir VIROPIL

La probabilidad de que se presenten interacciones es baja, ya que tanto la fijación a proteínas plasmáticas como el metabolismo son limitados y, además, casi toda la lamivudina se elimina por la vía renal en forma inalterada.

La lamivudina se elimina principalmente por secreción catiónica orgánica activa. Se debe considerar la posibilidad de que se presenten interacciones con otros medicamentos administrados concomitantemente. en particular cuando su principal ruta de eliminación sea la secreción renal activa por medio del sistema de transporte catiónico orgánico, p.ej., el trimetoprim. Otras sustancias activas (p.ej., ranitidina y cimetidina) sólo se eliminan parcialmente a través de este mecanismo, demostrándose que no interactúan con la lamivudina. No es probable que las sustancias activas que se excretan principalmente por la vía aniónica orgánica activa, o por filtración glomerular, produzcan interacciones clínicamente significativas con la lamivudina.

Efecto de Lamivudina sobre la Farmacocinética de Otros Agentes

ln vitro, lamivudina no demostró inhibición, o lo hizo débilmente, de los transportadores de aniones orgánicos 181 (OATP181 por sus siglas en inglés), OATP183, proteína resistente del cáncer de mama (BCRP por sus siglas en inglés) o glicoproteína-P (Pgp), proteína de extrusión de toxinas y multifármacos 1 (MATE1 por sus siglas en inglés), MATE2-K o transportador de cationes orgánicos 3 (OCT3 por sus siglas en inglés). EPIVIR por lo tanto, no se espera que afecte las concentraciones plasmáticas de los fármacos que son sustratos de estos transportadores. Lamivudina es un inhibidor in vitro de OCT1 y OCT2 con valores IC50 de 17 y 33 uM, respectivamente, sin embargo, lamivudina tiene bajo potencial para afectar las concentraciones plasmáticas de los sustratos de OCT1 y OCT2 a exposiciones terapéuticas del fármaco (hasta 300 mg).

Efecto de Otros Agentes sobre la Farmacocinética de Lamivudina

Lamivudina es sustrato de MATE1, MATE2-K y OCT2. Trimetoprim (un inhibidor de estos

transportadores) ha demostrado que aumenta las concentraciones plasmáticas de lamivudina, sin embargo, esta interacción no se considera clínicamente significativa ya que no se necesita ajuste de dosis de LAMIVUDINA(EPIVIR).

Lamivudina es sustrato del transportador de captación hepática OCT1. Debido a que la

eliminación hepática juega un papel menor en la depuración de lamivudìna, las interacciones

farmacológicas debidas a la inhibición de OCT1 son improbables que tengan significancia clínica. Lamivudina es un sustrato de Pgp y BCRP. Sin embargo, debido a su alta biodisponibilidad es improbable que estos transportadores jueguen un papel significativo en la absorción de lamivudina. Por lo tanto, la co-administración de fármacos que son inhibidores de estos transportadores es improbable que afecten la disponibilidad y eliminación de lamivudina (presente en VIROPIL).

Interacciones aplicables a la lamivudina (presente en VIROPIL) cuando es administrada por sí sola:

Sorbitol: La administración concomitante de una solución de sorbitol (3,2 g, 10,2 y 13,4 g) con una dosis única de Lamivudina 300 mg en solución oral dio como resultado una disminución dosis-dependiente del 14 %, 32% y 36%, respectivamente, en la exposición a la lamivudina (AUCinf ) y del 28%, 52% y 55%, respectivamente, en la Cmáx de lamivudina en adultos. Cuando sea posible, evite el uso de EPIVIR con medicamentos que contengan sorbitol o considere un monitoreo más frecuente de la carga viral del VIH-1 cuando no se pueda evitar la coadministración crónica (ver Advertencias y Precauciones).

Zidovudina: Se observó una modesta elevación en la concentración sérica máxima (Cmáx) (28%) de zidovudina cuando se administró con lamivudina; sin embargo, la exposición global (ABC) no se vio alterada en forma significativa. La zidovudina no tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética de la lamivudina (véase Farmacocinética).

Trimetoprim/sulfametoxazol: La administración de 160 mg/800 mg de trimetoprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol) provoca un aumento del 40% en la exposición a la lamivudina, debido al componente trimetoprim. Sin embargo, a menos que el paciente padezca insuficiencia renal, no es necesario realizar ajustes en la dosificación de LAMIVUDINA (revisar dosis y administración de producto de referencia EPIVIR). La Lamivudina no tiene efecto alguno sobre la farmacocinética del trimetoprim o del sulfametoxazol. No se ha estudiado el efecto resultante de la coadministración de LAMIVUDINA(EPIVIR), con dosis elevadas de Cotrimoxazol, para el tratamiento de toxoplasmosis y neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci(p.carinii).

Emtricitabina: La Lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de emtricitabina cuando se usan concomitantemente los dos medicamentos. Adicionalmente, el mecanismo de resistencia viral para ambos Lamivudina y Emtricitabina, es mediado vía mutación del mismo gen viral de la transcriptasa inversa(M184V) y por lo tanto, puede verse limitada la eficacia terapéutica de esta terapia medicamentosa combinada. No se recomienda el uso combinado de Lamivudina en combinación con Emtricitabina o combinaciones de dosis fijas

conteniendo Emtricitabina.

Población pediátrica: No existen datos de eficacia y seguridad en esta población.

Los estudios de interacciones se han realizado sólo para cada uno de los principios activos [Dolutegravir(Tivicay)- Lamivudina(EPIVIR) y Tenofovir disoproxil fumarato(VIREAD)] y por separado en el producto de referencia individual en adultos.

 

 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas con sospecha (o al menos posibilidad) de estar relacionadas con el tratamiento a partir de la experiencia en ensayos clínicos y post-comercialización, están enumeradas a continuación según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente.

de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabla resumen de reacciones adversas asociadas con Tenofovir disoproxilo fumarato a partir de la experiencia en ensayos clínicos y post-comercialización.

Frecuencia	Tenofovir disoproxil fumarato[VIREAD]
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Muy frecuente	hipofosfatemia1
Poco frecuente	hipofosfatemia1
Rara	acidosis láctica
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuente	Mareos
Frecuente	dolor de cabeza
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuente	diarrea, vómitos, náuseas
Frecuente	dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia
Poco frecuente	Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares
Frecuente	incremento de las transaminasas
Rara	esteatosis hepática, hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuente	Exantema
Rara	Angioedema
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuente	rabdomiolisis 1, debilidad muscular 1
Rara	osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a fracturas) 1,2, miopatía 1
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuente	incremento de creatinina, tubulopatía renal proximal (incluyendo síndrome de Fanconi)
Rara	Insuficiencia renal aguda, fracaso renal (agudo y crónico), necrosis tubular aguda, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)3, diabetes insípida nefrogénica
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuente	Astenia
Frecuente	Cansancio

1 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxil fumarato[VIREAD].

2 Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia post-comercialización, pero no se observó para emtricitabina en los estudios clínicos, aleatorizados controlados, en adultos, o estudios clínicos de VIH pediátricos, o para tenofovir disoproxil fumarato[VIREAD] en estudios clínicos aleatorizados, controlados, o en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxil fumarato[VIREAD]. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a tenofovir disoproxil fumarato[VIREAD] en estudios clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

EVENTOS ADVERSOS (EA) DESCRITOS PARA LAMIVUDINA [que está incluida en VIROPIL]

Los eventos que se listan a continuación se han comunicado durante el tratamiento de la enfermedad ocasionada por el VIH, con Lamivudina administrado solo y en combinación con otros agentes antirretrovirales. En muchos casos, no es claro si esos eventos se relacionan con los medicamentos o si son el resultado del proceso patológico subyacente.

Se ha empleado la siguiente convención para la clasificación de los efectos adversos: muy común (>1/10), común (>1/100, <1/10), poco común (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000), muy raro (<1/10.000).

Clasificación EA	EA informado
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático
Poco común	Neutropenia, anemia, trombocitopenia
Muy raros	Aplasia eritrocítica pura
Trastornos metabólicos y nutricionales
Común	Hiperlactatemia
Raro	Acidosis láctica(véase Advertencias y Precauciones)
Trastornos del sistema nervioso
Común	Cefalea
Muy raros	Parestesia. Se han comunicado casos de neuropatía periférica, aunque no se sabe con precisión si existe alguna relación causal con el tratamiento.
Trastornos respiratorios
Común	Tos, síntomas nasales
Trastornos gastrointestinales
Comunes	Náuseas, vómitos, dolor en el abdomen superior, diarrea.
Raros	Pancreatitis, aunque no se sabe con precisión si existe alguna relación causal con el tratamiento antirretroviral. Aumento en los niveles séricos de amilasa
Trastornos hepatobiliares
Poco comunes	Elevaciones transitorias en los niveles de enzimas hepáticas(AST, ALT)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Comunes	Exantema, alopecia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Comunes	Artralgia, trastornos musculares
Raro	Rabdomiolisis
Trastornos generales y en el sitio de administración
Comunes	Fatiga, malestar general, fiebre

REACCIONES ADVERSAS DESCRITAS PARA DOLUTEGRAVIR USADO POR SÍ SOLO (que está incluido en VIROPIL)

Resumen del perfil de seguridad del uso de DOLUTEGRAVIR (incluido en VIROPIL)

El perfil de seguridad se basa en los datos agrupados de ensayos clínicos Fase IIb y Fase III en 1222 pacientes no tratados previamente, 357 pacientes previamente tratados no expuestos a inhibidores de la integrasa y 264 pacientes con fracaso del tratamiento previo, que incluía un inhibidor de la integrasa (incluyendo resistencia a los inhibidores de la integrasa). La reacción adversa más grave, vista en un único paciente, fue una reacción de hipersensibilidad que incluyó erupción y efectos hepáticos graves (ver sección 4.4). Las reacciones adversas observadas con más frecuencia durante el tratamiento fueron náuseas (13%), diarrea (18%) y cefalea (13%).

El perfil de seguridad fue similar en las distintas poblaciones de tratamiento mencionadas anteriormente.

Tabla de Reacciones Adversas descritas para Dolutegravir

Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con dolutegravir, se incluyen de acuerdo al sistema de clasificación de órganos y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a<1/1.000), muy raras (<1/10.000).

Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuentes	Hipersensibilidad (ver sección 4.4)
Poco frecuentes		Síndrome de Reconstitución Inmune.
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Insomnio
Frecuentes		Sueños anormales
Frecuentes		Depresión
Frecuentes		Ansiedad
Poco frecuentes		Ideas o intentos de suicidio(especialmente en pacientes con una historia anterior de depresión o de enfermedad psiquiátrica)
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Cefalea
Frecuentes		Mareo
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Náuseas
Muy frecuentes		Diarrea
Frecuentes		Vómitos
Frecuentes		Flatulencia
Frecuentes		Dolor abdominal alto
Frecuentes		Dolor abdominal
Frecuentes		Molestia abdominal
Trastornos hepatobiliares	Poco frecuentes	Hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Erupción
Frecuentes		Prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Poco frecuentes	Artralgia
Poco frecuentes		Mialgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Fatiga
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Aumento de alanina aminotransferasa(ALT) y/0 aspartato aminotransferasa(AST)
Frecuentes		Aumento de creatinfosfoquinasa(CPK)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas con el componente Dolutegravir por sí solo (que está incluido en el producto VIROPIL)

Anomalías de laboratorio

Durante la primera semana de tratamiento con dolutegravir se produjeron aumentos en la creatinina sérica y se mantuvieron estables a lo largo de 48 semanas. Se observó un cambio medio desde el momento inicial de 9,96 µmol/L después de 48 semanas de tratamiento. Los aumentos de creatinina fueron comparables por varios tratamientos de base. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes ya que no reflejan un cambio en la tasa de filtración glomerular.

Coinfección con Hepatitis B o C

En estudios Fase III se permitió incluir pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C siempre que en las pruebas analíticas hepáticas basales no superaran 5 veces el límite superior normal (LSN). En general, el perfil de seguridad en pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C fue similar al observado en los pacientes sin coinfección por hepatitis B o C, aunque las tasas de AST y ALT anormales fueron mayores en el subgrupo con coinfección por hepatitis B y/o C para todos los grupos de tratamiento. En algunos sujetos coinfectados con hepatitis B y/o C se observaron aumentos en las analíticas hepáticas consistentes con un síndrome de reconstitución inmune al comienzo del tratamiento con dolutegravir, particularmente en aquellos cuyo tratamiento contra la hepatitis B fue retirado.

Síndrome de reconstitución inmune

En pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o latentes. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

 

Población pediátrica

En base a los limitados datos disponibles en niños y adolescentes (de 6 a menos de 18 años de edad y un peso de al menos 15 kg), no hubo tipos de reacciones adversas adicionales más allá de los observados en la población adulta.

Las reacciones adversas observadas en pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con tenofovir

disoproxilo o lamivudina como entidades únicas fueron consistentes con las observadas en estudios

clínicos en adultos.

FARMACOCINETICA

Propiedades farmacocinéticas de DOLUTEGRAVIR por sí solo (que está incluido en VIROPIL)

La farmacocinética de dolutegravir es similar entre sujetos sanos e infectados por el VIH. La variabilidad de farmacocinética (PK) de dolutegravir es de baja a moderada. En ensayos Fase I en sujetos sanos, el coeficiente de variación entre sujetos (CVb%) para el AUC y la Cmax osciló entre ~20 y 40% y para la Cτ desde el 30 al 65% a lo largo de los ensayos. La variabilidad entre sujetos de la PK de dolutegravir fue mayor en sujetos infectados por el VIH que en sujetos sanos. La variabilidad intrasujeto (CVw%) es menor que la variabilidad entre sujetos. No ha demostrado una bioequivalencia inequívoca entre 1 comprimido de 50 mg frente a 5 comprimidos de 10 mg. Por lo tanto, la dosis de 50 mg una vez al día no debe ser administrada como cinco comprimidos de 10 mg.

Absorción

Dolutegravir se absorbe rápidamente tras la administración oral, con una mediana de Tmax de 2 a 3 horas después de la dosis, para la formulación en comprimido. Los alimentos aumentaron el grado y enlentecieron la velocidad de absorción de dolutegravir. La biodisponibilidad de dolutegravir depende de la composición del alimento: el bajo, moderado y alto contenido en grasas de las comidas aumentó el AUC (0-∞) de dolutegravir en un 33%, 41% y 66% respectivamente, aumentó la Cmax en un 46%, 52% y 67% y prolongó la Tmax a 3, 4 y 5 horas respectivamente desde las 2 horas en condiciones de ayuno. Estos aumentos pueden ser clínicamente relevantes en presencia de cierta resistencia a los inhibidores de la integrasa. Por lo tanto, se recomienda tomar dolutegravir con alimentos en aquellos pacientes infectados por el VIH con resistencia a los inhibidores de la integrasa. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de dolutegravir.

Distribución

Dolutegravir se une en gran porcentaje (>99%) a las proteínas plasmáticas humanas, en base a datos in vitro. El volumen aparente de distribución en pacientes infectados por el VIH es de 17 l a 20 l, en base a un análisis farmacocinético poblacional. La unión de dolutegravir a las proteínas plasmáticas es independiente de la concentración de dolutegravir. La concentración de radiactividad total en sangre y plasma relacionada con el fármaco tuvo un promedio entre 0,441 y 0,535, indicando una asociación mínima de radiactividad con los componentes celulares de la sangre. La fracción no unida de dolutegravir en plasma se incrementa con niveles bajos de albúmina sérica a (<35 g/l), como se ha observado en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

Dolutegravir está presente en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En 13 sujetos no tratados previamente bajo una pauta estable de dolutegravir más abacavir/lamivudina, la concentración de dolutegravir en el LCR presentó un promedio de 18 ng/ml (comparable a la concentración plasmática no unida y por encima de la CI50). Dolutegravir está presente en el tracto genital femenino y masculino. Las AUC en el fluido cervicovaginal, el tejido cervical y el tejido vaginal fueron 6-10% de la correspondiente concentración en plasma en estado estacionario. El AUC fue de un 7% en semen y de un 17% en tejido rectal de la correspondiente concentración en plasma en estado estacionario.

Biotransformación

Dolutegravir se metaboliza principalmente a través de la glucuronidación vía UGT1A1 con un componente menor de CYP3A. Dolutegravir es el compuesto predominante que circula en plasma; la eliminación renal del principio activo sin metabolizar es baja (< 1% de la dosis). El cincuenta y tres por ciento de la dosis total oral se excreta inalterada en las heces. Se desconoce si todo o parte de esto, se debe a la no absorción del principio activo o a la excreción biliar del glucuronidato conjugado, que puede ser degradado adicionalmente para formar el compuesto padre en el lumen del intestino. El treinta y dos por ciento de la dosis total oral se excreta en la orina, representada por el éter glucurónido de dolutegravir (18,9% de dosis total), metabolito por N-desalquilación (3,6% de la dosis total) y un metabolito formado por la oxidación en el carbono bencílico (3,0% de la dosis total).

Interacciones medicamentosas In vitro, dolutegravir no mostró ninguna inhibición directa o débil (CI50 < 50μM) de las enzimas del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT)1A1 o UGT2B7, o los transportadores Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, dolutegravir no indujo al CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. En base a estos datos, no se espera que dolutegravir afecte a la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos de las principales enzimas o transportadores.

In vitro, dolutegravir no fue un sustrato humano de OATP 1B1, OATP 1B3 o OCT 1

Eliminación

Dolutegravir tiene una vida media terminal de ~ 14 horas. En base a análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento oral aparente (CL/F) es aproximadamente 1 L/h en pacientes infectados por el VIH.

Linealidad/No linealidad

La linealidad de la farmacocicinética de dolutegravir es dependiente de la dosis y de la formulación. Tras la administración oral de formulaciones en comprimidos, dolutegravir mostró, en general, una farmacocinética no lineal con menores aumentos de exposición en plasma proporcional a la dosis de 2 a 100 mg; sin embargo, aparece un aumento en la exposición dosis proporcional a dolutegravir de 25 mg a 50 mg, para la formulación en comprimidos. Con 50 mg dos veces al día, la exposición durante 24 horas, aproximadamente se duplicó en comparación con 50 mg una vez al día.

Poblaciones especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

El análisis farmacocinético poblacional de dolutegravir utilizando datos en adultos infectados por el VIH-1 mostró que no había ningún efecto clínicamente relevante de la edad sobre la exposición a dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos para dolutegravir en sujetos de >65 años de edad son limitados.

 

Insuficiencia renal

El clearance renal del principio activo inalterado, es una vía de eliminación menor para dolutegravir. Se realizó un estudio sobre la farmacocinética de dolutegravir en sujetos con insuficiencia renal grave (CLcr< 30 ml/min) emparejados con controles sanos. La exposición a dolutegravir disminuyó aproximadamente un 40% en sujetos con insuficiencia renal grave. Se desconoce el mecanismo de disminución. No se considera necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Dolutegravir no se ha estudiado en pacientes en diálisis.

Insuficiencia hepática

Dolutegravir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Se administró una dosis única de 50 mg de dolutegravir a 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) y a 8 controles sanos adultos emparejados. Mientras que la concentración total dolutegravir en plasma fue similar, se observó un aumento, entre 1,5 y 2 veces, en la exposición a dolutegravir libre en sujetos con insuficiencia hepática moderada en comparación con controles sanos. No se considera necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de dolutegravir.

Polimorfismos en las enzimas metabolizadoras de fármacos

No hay evidencia de que los polimorfismos comunes en las enzimas de metabolización de fármacos alteren la farmacocinética de dolutegravir de forma clínicamente significativa. En un metaanálisis utilizando las muestras farmacogenómicas recogidas en ensayos clínicos en sujetos sanos, los sujetos con genotipos UGT1A1 (n=7) con un metabolismo reducido frente a dolutegravir, presentaron un aclaramiento de dolutegravir un 32% más bajo y un AUC un 46% superior en comparación a los sujetos con genotipos asociados con metabolismo normal vía UGT1A1 (n=41).

Sexo

Análisis PK poblacionales utilizando datos farmacocinéticos agrupados de ensayos Fase II b y Fase III en adultos no revelaron ningún efecto clínicamente relevante del sexo en la exposición a dolutegravir.

Raza

Análisis PK poblacionales utilizando datos farmacocinéticos agrupados de ensayos Fase IIb y Fase III en adultos no revelaron ningún efecto clínicamente relevante de la raza en la exposición a dolutegravir. La farmacocinética de dolutegravir tras la administración oral de una dosis única a sujetos japoneses pareció ser similar a los parámetros observados en sujetos occidentales (Estados Unidos).

Coinfección con Hepatitis B o C

Un análisis farmacocinético poblacional indicó que la coinfección con el virus de la hepatitis C no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la exposición a dolutegravir. Los datos sobre sujetos con coinfección con hepatitis B son limitados.

 

 

 

Propiedades farmacocinéticas de Tenofovir Disoproxil Fumarato por sí solo (que se encuentra en VIROPIL)

Tenofovir disoproxilo fumarato es un profármaco éster soluble en agua, el cual se convierte rápidamente in vivoen tenofovir y formaldehído. Tenofovir se convierte intracelularmente en tenofovir monofosfato y en el componente activo tenofovir difosfato.

 

Absorción

Después de la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes infectados por VIH, tenofovir disoproxilo fumarato es rápidamente absorbido y convertido en tenofovir. La administración de dosis múltiples de tenofovir disoproxilo fumarato con una comida en pacientes infectados por VIH dio como resultado, valores promedio (%CV) de tenofovir de Cmáx, AUC, y Cmin de 326 (36,6%) ng/ml, 3.324 (41,2%) ng·h/ml y 64,4 (39,4%) ng/ml, respectivamente. Las concentraciones máximas de tenofovir en suero, se observan durante la hora siguiente a la administración en ayunas, y dentro de las dos horas cuando se administra con comida. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes en ayunas fue aproximadamente de 25%. La administración de tenofovir disoproxilo fumarato con una comida muy grasa mejoró la biodisponibilidad oral con un incremento del AUC de tenofovir de aproximadamente un 40% y de la Cmáx de aproximadamente un 14%. Después de la primera dosis de tenofovir disoproxilo fumaratoen pacientes que habían tomado alimento la media de la Cmáx en suero estuvo en un rango de 213 a 375 ng/ml. Sin embargo, la administración de tenofovir disoproxilo fumarato con una comida ligera no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de tenofovir.

Distribución

Después de la administración intravenosa se estimó que el volumen de distribución de tenofovir en estado de equilibrio es de aproximadamente 800 ml/kg. Después de la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir se distribuye a la mayoría de los tejidos, alcanzándose las concentraciones más altas en riñón, hígado y contenido intestinal (ensayos preclínicos). A concentraciones de tenofovir entre 0,01 y 25 µg/ml la unión in vitrode tenofovir a proteínas tanto plasmáticas como séricas fue inferior a 0,7 y 7,2%.

Biotransformación

Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxilo fumarato ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP450. Además, a concentraciones sustancialmente más altas (aproximadamente 300 veces) que las observadas in vivo, tenofovir no inhibió in vitro el metabolismo de medicamentos mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP450 humanas implicadas en la biotransformación de medicamentos (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, o CYP1A1/2). Tenofovir disoproxilo fumarato a una concentración de 100 µmol/l no tuvo efecto en ninguna de las isoformas CYP450, excepto la CYP1A1/2, donde se observó una pequeña reducción (6%), pero estadísticamente significativa del metabolismo del substrato de CYP1A1/2. Basado en estos datos, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente significativas en las que participen tenofovir disoproxilo fumarato y medicamentos metabolizados por CYP450.

Eliminación

Tenofovir se excreta principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70-80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El clearance total se estima en aproximadamente 230 ml/h/kg (aproximadamente 300 ml/min). El clearance renal se estima en aproximadamente 160 ml/h/kg (aproximadamente 210 ml/min), lo cual excede la

tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir. Después de la administración oral, la vida media final de tenofovir es aproximadamente de 12 a 18 horas. Existen estudios que han establecido que la vía de secreción tubular activa hace pasar el tenofovir a las células del túbulo proximal mediante los transportadores humanos de aniones orgánicos (hOAT) 1 y 3 y lo excretan a la orina mediante la proteína resistente a polifármacos 4 (MRP 4).

Linealidad/No linealidad

La farmacocinética de tenofovir fue independiente de la dosis de tenofovir disoproxilo fumarato en un ámbito de dosis de 75 a 600 mg y no se vio afectada por dosis repetidas a ningún nivel de dosis.

Edad

No se han hecho estudios de farmacocinética en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad).

Género (sexo)

Los escasos datos disponibles sobre la farmacocinética de tenofovir en mujeres no indican un efecto importante asociado al sexo.

Etnia

No se ha estudiado la farmacocinética específica en diferentes grupos étnicos.

Insuficiencia renal

Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir se determinaron después de la administración de una dosis única de 300 mg de tenofovir disoproxilo a 40 pacientes adultos no infectados con VIH ni con VHB, con varios grados de insuficiencia renal definida de acuerdo al clearance de creatinina basal (CrCl) (función renal normal cuando el CrCl > 80 ml/min; leve con CrCl = 50-79 ml/min; moderada con CrCl = 30-49 ml/min y grave con CrCl = 10-29 ml/min). Comparándolos con pacientes con función renal normal, la exposición media (%CV) de tenofovir se incrementó desde 2.185 (12%) ng·h/ml en sujetos con CrCl > 80 ml/min hasta 3.064 (30%) ng·h/ml, 6.009 (42%) ng·h/ml y 15.985 (45%) ng·h/ml en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave respectivamente. Se espera que las dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia renal, con aumento del intervalo de dosis, den

lugar a concentraciones plasmáticas más altas y a menores niveles de Cmin en pacientes con insuficiencia renal comparados con pacientes con función renal normal. Se desconocen las implicaciones clínicas de estos hechos. En pacientes con enfermedad renal en estado terminal (CrCl < 10 ml/min) que necesiten hemodiálisis, entre las diálisis la concentración de tenofovir aumenta sustancialmente después de 48 horas alcanzando una media de Cmax de 1.032 ng/ml y una AUC0-48h media de 42.857 ng·h/ml.

Se recomienda modificar el intervalo de dosificación de 300 mg de tenofovir disoproxilo (en forma de fumarato) en pacientes adultos con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o en los pacientes con enfermedad renal terminal que requieran diálisis.

No se ha estudiado la farmacocinética de tenofovir en pacientes no sometidos a hemodiálisis con un aclaramiento de creatinina < 10 ml/min ni en pacientes con enfermedad renal en estado terminal bajo diálisis peritoneal u otras formas de diálisis.

No se ha estudiado la farmacocinética de tenofovir en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No se dispone de datos para hacer recomendaciones de dosis.

Insuficiencia hepática

Se administró una dosis única de 300 mgde tenofovir disoproxilo a pacientes adultos no infectados por VIH ni por VHB, con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte (CPT). Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se necesita un ajuste de dosis en estos sujetos. La media (%CV) de los valores de tenofovir de Cmáx y AUC 0-∞ fue 223 (34,8%) ng/ml y 2.050 (50,8%) ng·h/ml, respectivamente, en sujetos normales, comparada con 289 (46,0%) ng/ml y 2.310 (43,5%) ng·h/ml en sujetos con insuficiencia hepática moderada, y 305 (24,8%) ng/ml y 2.740 (44,0%) ng·h/ml en sujetos con insuficiencia hepática grave.

 

Propiedades farmacocinéticas de LAMIVUDINA por sí solo (que se encuentra en VIROPIL)

Absorción

La lamivudina se absorbe óptimamente del tracto gastrointestinal y, asimismo, la biodisponibilidad de la Lamivudina oral en adultos normalmente es de 80% a 85%. Después de la administración oral el tiempo medio(tmáx) para alcanzar las concentraciones séricas máximas (Cmáx) es de aproximadamente una hora. A niveles terapéuticos de dosificación, es decir 4 mg/kg/día 8en dos dosis, una cada 12 horas) la Cmáx es del orden de 1 a 1,9 microgramos/mL. La coadministración de Lamivudina con alimentos ocasiona una demora en el Tmáx y una Cmáx menor (disminución de hasta 47%). Sin embargo, la cantidad (con base en el ABC) de Lamivudina absorbida pemaneció inalterada. No se requieren ajustes en la dosificación cuando la Lamivudina se coadministra con los alimentos.

Distribución:

A partir de los estudios realizadas con dosis intravenosas, se determinó que el volumen medio de distribución es de 1,3 L7kg y la vida media terminal promedio de eliminación es de 5 a 7 horas. La Lamivudina exhibe una farmacocinética lineal en el intervalo de dosificación terapéutica y además, muestra un bajo grado de fijación a albúmina plasmática.

Pocos datos disponibles muestran que la Lamivudina penetra al sistema nervioso central y llega al líquido cefalorraquídeo (LCR). El cociente medio de concentración de Lamivudina en LCR/suero, 2 a 4 horas después de la administración oral, fue de aproximadamente 0,12. Se desconoce el verdadero grado de penetración de la Lamivudina o su relación con la eficacia clínica

Metabolismo y Eliminación

La depuración sistémica media de Lamivudina es de aproximadmente 0,32 L/h/kg, eliminándose principalmente por vía renal (más del 70%), a través del sistema de transporte catiónico orgánico y, en menor grado, por metabolismo hepático (menos de un 10%).

El compuesto activo, trifosfato de Lamivudina intracelular, posee una prolongada vida media terminal en las células (16 a 19 horas), en comparación con la vida media de la Lamivudina en el plasma (5 a 7 horas). En 60 voluntarios adultos sanos se ha demostrado que 300 mg de Lamivudina, administrados una vez al día, son farmacocinéticamente equivalentes en estado estacionario a 150 mg de Lamivudina adminsitrados dos veces al día, en lo que respecta al ABC24 y a la Cmáx del trifosfato intracelular.

La probabilidad de que se presenten interacciones adversas entre la Lamivudina y otros medicamentos es baja, ya que tanto la fijación a proteínas plasmáticas como el metabolismo son limitados y además, casi toda la Lamivudina se elimina por vía renal en forma inalterada.

Poblaciones de Pacientes Especiales

*Pacientes de edad avanzada

No se dispone de datos farmacocinéticos para pacientes mayores de 65 años de edad.

*Insuficiencia renal

Las concentraciones plasmáticas de Lamivudinas(ABC) aumentan en los pacientes con insuficiencia renal, debido a la disminución en la depuración. Por tanto, se debe reducir la dosificación en aquellos pacientes con un clearance de creatinina inferior a 50 mL/min(véase Dosis y Administración).

Insuficiencia Hepática

Los datos obtenidos de pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado a severo demuestran que la insuficiencia hepática no afecta significativamente la farmacocinética de la Lamivudina.

Embarazo

La farmacocinética de la Lamivudina es similar a la de las mujeres adultas no embarazadas. En los seres humanos las concentraciones séricas de Lamivudina en el suero del niño al momento de nacer fueron similares a las encontradas en el suero materno y en el cordón umbilical durante el parto, lo cual coincide con la transmisión pasiva de Lamivudina a través de la placenta.

 

 

Resultados del estudio de bioequivalencia

El estudio de bioequivalencia Nº BE/20/271) de dosis oral única de comprimidos de una combinación a dosis fija de dolutegravir 50 mg, lamivudina 300 mg y de tenofovir disoproxil fumarato de 300 mg de Emcure Pharmaceuticals Limited y Tivicay (dolutegravir) comprimidos 50 mg de ViiV Healthcare Research Triangle Park, NC 27709, Epivir (lamivudina) comprimidos 300 mg de ViiV Healthcare Research Triangle Park, NC 27709 y Viread (tenofovir disoproxil fumarato) comprimidos 300 mg de Gilead Sciences, Inc. Foster City, CA 94404 en humanos adultos, sanos, en condiciones de ayuno.

El objetivo del estudio fue comparar la biodisponibilidad del comprimido con Dolutegravir/Lamivudina/Tenofovir Disoproxil Fumarato 50 mg / 300 mg / 300 mg fabricado por Emcure Pharmaceuticals Ltd., India (fármaco de prueba) con las formulaciones de referencia Tivicay® (ViiV Healthcare Research Triangle Park), Epivir® (ViiV Healthcare Research Triangle Park) y Viread® (Gilead Sciences, Inc.) y para evaluar la bioequivalencia.

La comparación fue realizada en un estudio cruzado, aleatorizado, abierto, de un solo centro en sujetos sanos en ayunas.

El estudio se realizó con 48 participantes, se utilizaron los datos generados de un total de 46 sujetos para análisis se establecieron parámetros para evaluar la farmacocinética y la bioequivalencia. La media aritmética y media geométrica de las variables farmacocinéticas para dolutegravir, lamivudina y tenofovir, así como los resultados estadísticos, se resumen en las siguientes tablas:

Dolutegravir

 

Pharmacokinetic Parameter	Test formulation (T) Arithmetic mean + SD (geometric mean)	Reference (R) Arithmetic mean + SD (geometric mean)	Log-transformed parameters
			Ratio T/R (%)	Conventional 90% CI (ANOVAlog)
tmax (h)	2.77 + 1.39	3.11 + 1.19	–	–
Cmax (ng/mL)	2466 + 748 (2544)	2467 + 629 (2382)	106.8	101.6 – 112.3
AUC0-t (ng∙h/mL)	54080 + 21008 (50408)	51227 + 15973 (48728)	103.5	97.2 – 110.1
AUC0-inf (ng∙h/mL)	56817 + 22961 —	53692 + 17326 —	–	–

 

Lamivudine

 

Pharmacokinetic Parameter	Test formulation (T) Arithmetic mean + SD (geometric mean)	Reference (R) Arithmetic mean + SD (geometric mean)	Log-transformed parameters
			Ratio T/R (%)	Conventional 90% CI (ANOVAlog)
tmax (h)	2.05 + 0.92	1.82 + 0.80	–	–
Cmax (ng/mL)	2386 + 623 (2309)	2560 + 587 (2496)	92.5	87.5 – 97.8
AUC0-t (ng∙h/mL)	12702 + 2524 (12453)	13307 + 2783 (13018)	95.7	92.0 – 99.5
AUC0-inf (ng∙h/mL)	12996 + 2524 —	13594 + 2796 —	–	–

 

Tenofovir

 

Pharmacokinetic Parameter	Test formulation (T) Arithmetic mean + SD (geometric mean)	Reference (R) Arithmetic mean + SD (geometric mean)	Log-transformed parameters
			Ratio T/R (%)	Conventional 90% CI (ANOVAlog)
tmax (h)	1.20 + 0.66	1.21 + 0.61	–	–
Cmax (ng/mL)	369 + 88 (357)	365 + 93 (353)	101.2	94.2 – 108.8
AUC0-t (ng∙h/mL)	2678 + 553 (2621)	2724 + 632 (2653)	98.8	95.4 – 102.3
AUC0-inf (ng∙h/mL)	2874 + 600 —	2940 + 655 —	–	–

 

 

Los resultados del estudio muestran que con un intervalo IC de 80-125 % tanto el AUC como el Cmax de dolutegravir, lamivudina y tenofovir cumplen con los criterios de bioequivalencia y, por lo tanto, el producto es bioequivalente a las

formulaciones de referencia Tivicay® (ViiV Healthcare Research Triangle Park), Epivir® (ViiV Healthcare Research Triangle Park) y Viread® (Gilead Sciences, Inc.).

 

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

La elección de VIROPIL como tratamiento antirretroviral en pacientes con infección por VIH-1 pretratados debe basarse en la prueba de resistencia viral del paciente y/o el historial de tratamiento de los pacientes, de igual forma en pacientes näive. Es decir, para ambos casos se requiere una evaluación minuciosa e integral del paciente.

 

Adultos:

• La dosis normal es un comprimido una vez al día.

Ajustes de dosis

Cuando esté indicada la interrupción del tratamiento con uno de los componentes de VIROPIL o cuando sea necesaria una modificación de la dosis, se deben utilizar preparaciones separadas de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxilo. Consulte la información individual de cada producto para estos medicamentos.

Cuando se sabe o se sospecha que la infección del paciente por VIH-1, es resistente a los

inhibidores de la integrasa, se necesitan dosis adicionales de dolutegravir. Consulte la información de dolutegravir para obtener más información.

Adolescentes:

• Los adolescentes que pesen por lo menos 30 kg pueden tomar la dosis de adultos de un

comprimido una vez al día. No hay información suficiente sobre el uso de dolutegravir en adolescentes con infección por VIH-1 que sea resistente a los inhibidores de la integrasa.

Se debe tragar el comprimido con un poco de líquido. VIROPIL se puede tomar con o sin alimentos.

En base a lo señalado, para VIROPIL, “se recomienda una dosis diaria de un comprimido, sin fraccionar o asociar a otros Antirretrovirales, a no ser que el médico tratante determine otro tratamiento o asociación”.

La posología de VIROPIL a implementar está basada en la experiencia del uso clínico de cada uno de los componentes de VIROPIL y de los resultados arrojados por el estudio de Bioequivalencia de VIROPIL que emplea la formulación de este producto en donde se incorpora en un solo comprimido los tres principios activos versus la formulación de cada uno de los innovadores por sí solos, a saber: Dolutegravir (Tivicay), Lamivudina (Epivir) y Tenofovir disoproxil fumarato (Viread).

Niños

VIROPIL no debe usarse en niños que pesen menos de 30 kg, ya que no se pueden lograr los ajustes de dosis apropiados con este producto. Se requieren formulaciones separadas que contengan cantidades menores de dolutegravir, tenofovir disoproxil o lamivudina.

Dosis olvidadas

La recomendación que se debe indicar al paciente por parte del cuerpo médico es la siguiente: Si el paciente olvida tomar una dosis de VIROPIL, debe tomar VIROPIL tan pronto como sea posible, siempre y cuando la siguiente toma se deba administrar en un tiempo mayor a 12 horas. Por el contrario, si la siguiente toma se debe administrar en menos de 12 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y simplemente debe reanudar la pauta de dosificación habitual. (Un comprimido al día siempre a la misma hora).

Pacientes de edad avanzada

Existen pocos datos disponibles sobre el uso de cada uno los componentes de VIROPIL por sí solos en pacientes de edad avanzada (65 años o mayores). Lo anterior, se debe a que no se han documentado ni publicado datos específicos para este grupo etario, por lo que se recomienda tener un cuidado especial en este grupo de edad debido a los cambios al funcionamiento de órganos vitales (hígado, riñón, etc..) asociados con la edad, como la

disminución en la función renal y la alteración de los parámetros hematológicos.

VIROPIL debe administrarse con precaución a pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

Insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 mL / minuto): No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.

Insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina> 50 mL / minuto): VIROPIL no se recomienda para su uso en pacientes con aclaramiento de creatinina <50 mL/minuto, ya que no es posible realizar ajustes de dosis adecuados. Para estos pacientes, deben usarse formulaciones separadas de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxilo.

Interrupción de la terapia.

Si se suspende VIROPIL en pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB), estos pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar evidencia de exacerbación de la hepatitis.

Deterioro hepático

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (grado A o B de Child-Pugh). No se dispone de datos sobre dolutegravir en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de Child-Pugh); por lo tanto, VIROPIL debe usarse con precaución en estos pacientes.

Forma de administración

Vía oral.

VIROPIL puede tomarse con o sin alimentos. Es importante tener presente que, si bien los

alimentos y comidas en general no interfieren con los principios activos incluidos en VIROPIL. Es importante aclarar que como VIROPIL contiene dolutegravir, este producto debe ser tomado preferiblemente con alimentos para mejorar la exposición en pacientes que presentan resistencia a los inhibidores de la integrasa (particularmente en los pacientes con mutaciones Q148). Pero alejado del uso de antiácidos 2 horas antes y 4 horas después haber ingerido la dosis de VIROPIL.

SOBREDOSIFICACIÓN

Ya que no se dispone de datos de sobredosis con VIROPIL, y teniendo presente que la dosis indicada es de 1 comprimido al día. Se debe tener presente, entre otras posibilidades de ingerir mayor dosis de la sugerida debido por ejemplo a la posible co-administración con alguno otro antirretroviral (sean estos cada uno de sus componentes por separado u otras asociaciones de antitirretrovirales usado en la terapia TARC). Es muy conveniente tener presente las mismas medidas y precauciones ante una sobredosis de los componentes en forma individual, y por lo tanto, se debe evaluar y controlar como se indica en la monografía individual para cada uno de los componentes por separado.es decir, LA EVENTUAL SOBREDOSIS que pudiese aparecer con el producto VIROPIL se debe evaluar y manejar en base a la experiencia señalada en cada una de las monografías de cada componente activo de VIROPIL, a saber:

SOBRE DOSIS POR DOLUTEGRAVIR INCLUIDO EN VIROPIL

Actualmente la experiencia sobre sobredosis con dolutegravir es limitada.

La limitada experiencia con dosis únicas altas (hasta 250 mg en sujetos sanos) no reveló síntomas ni signos específicos, aparte de los incluidos como reacciones adversas. Se debe realizar un control posterior conforme indique la clínica o según lo recomendado por el Centro Nacional de Toxicología, donde esté disponible. No hay ningún tratamiento específico para la sobredosis de dolutegravir. Si se produce una sobredosis, se debe administrar al paciente tratamiento de soporte con supervisión apropiada, según sea necesario. Dado que

dolutegravir presenta una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, es poco probable que se elimine significativamente por diálisis.

SOBRE DOSIS POR LAMIVUDINA INCLUIDA EN VIROPIL

Existen pocos antecedentes disponibles sobre las consecuencias de la ingesta de una sobredosis aguda en humanos para Lamivudina. No hubo fallecimientos y los pocos pacientes se recuperaron. No se han identificado síntomas o signos específicos posteriores a la sobredosis.

En caso de sobredosificación, debe vigilarse al paciente y aplicarse el tratamiento estándar de soporte que sea necesario. Como se sabe que Lamivudina puede eliminarse por diálisis, se puede emplear Hemodiálisis continua para trata una sobredosificación, aunque esto no se ha estudiado.

SOBRE DOSIS POR TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO INCLUIDO EN VIROPIL

Sintomas

En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente por si hay evidencia de toxicidad, y administrar tratamiento de apoyo si fuera necesario.

Tratamiento

Tenofovir se puede eliminar mediante la hemodiálisis; el clearance promedio durante la hemodiálisis del tenofovir es 134 ml/min. Se desconoce si el tenofovir puede ser eliminado con diálisis peritoneal.

PRESENTACIÓN

VIROPIL se presenta en un envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.