ELTEVIR

TERAPIA ENTIRRETROVIRAL COMBINADA ANTI VIH

ELTEVIR, Megalabs

BIOEQUIVALENTE

 

COMPOSICIÓN

Cada comprimido recubierto contiene: Efavirenz 600 mg, Tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg y Emtricitabina 200 mg; Excipientes: Celulosa microcristalina, Croscarmelosa sódica, Óxido de hierro rojo, Hipromelosa, Estearato de magnesio, Lauril sulfato de sodio, Hiprolosa, Polivinil alcohol, Almidón de maíz, Dióxido de titanio, Talco, Lecitina de soya, Goma xantana, Óxido de hierro amarillo; c.s.

 

FARMACODINAMIA

Mecanismo de acción: Efavirenz es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa (INNTR) del VIH-1. Efavirenz inhibe no competitivamente la transcriptasa reversa (TR) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TR del virus de la inmunodeficiencia humana-2 (VIH-2) o las polimerasas de ácido desoxirribonucleico (ADN) celular (a,b, g y d). Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxil fumarato se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido) de adenosina monofosfato.

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa reversa del VIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.

Actividad antiviral in vitro

Efavirenz demostró actividad antiviral contra la mayoría de los aislados clado no-B (subtipos A, AE, AG, C, D, F, G, J y N) pero tuvo una actividad antiviral reducida contra los virus del grupo O. Emtricitabina mostró actividad antiviral contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F y G. Tenofovir mostró actividad antiviral contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F, G y O. Tanto la emtricitabina como el tenofovir mostraron actividad específica de la cepa contra el VIH-2 y actividad antiviral contra el VHB.

Se han observado efectos antivirales entre aditivos y sinérgicos entre los principios activos que componen este medicamento.

Resistencia

Se han observado sustituciones únicas o múltiples de aminoácidos en la TR del VIH-1, incluso L100I, V108I, V179D y Y181C. K103N fue la sustitución de la TR observada con mayor frecuencia en aislamientos virales de pacientes que experimentaron un rebote en la carga viral durante ensayos clínicos de efavirenz. También se han observado sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ó 225 de TR, pero con frecuencias más bajas y, a menudo, sólo en combinación con K103N. Los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina in vitro han demostrado que la sustitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tres INNTR.

El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y los INTR es bajo debido a los diferentes lugares de fijación en el objetivo y al mecanismo de acción. El potencial para la resistencia cruzada entre efavirenz y los IP es bajo debido a que las enzimas involucradas son distintas.

Se ha observado resistencia a emtricitabina o tenofovir in vitro y en algunos pacientes infectados por el VIH-1, debida al desarrollo de una sustitución en M184V o M184I de la TR con emtricitabina o una sustitución K65R de la TR con tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosina y provoca una sensibilidad reducida a estos fármacos más lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato debe evitarse en pacientes con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R. Tanto la mutación K65R como la M184V/I permanecen completamente sensibles a efavirenz. Además, tenofovir ha seleccionado una sustitución K70E en la TR del VIH-1 y da lugar a una disminución de bajo nivel de la sensibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir.

Los pacientes cuyo VIH-1 expresa tres o más mutaciones asociadas a análogos de la timidina que incluyen una sustitución M41L o L210W en la TR mostraron susceptibilidad reducida a tenofovir disoproxil fumarato.

Pacientes coinfectados por el VIH y el VHB

La experiencia clínica limitada en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB sugiere que el tratamiento con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato en una terapia antirretroviral combinada para controlar la infección por el VIH también da como resultado una reducción en el ADN del VHB (una reducción de 3 log10, o una reducción de 4 a 5 log10, respectivamente).

FARMACOCINÉTICA

Absorción

En pacientes infectados por el VIH, los peaks de las concentraciones plasmáticas de efavirenz se lograron a las 5 horas y se alcanzaron concentraciones plasmáticas en equilibrio estacionario a los 6 a 7 días. Emtricitabina se absorbe rápidamente dándose picos de concentraciones plasmáticas de 1 a 2 horas tras la dosis. Después de la administración oral de una dosis única de 300 mg de tenofovir disoproxilo a pacientes infectados por el VIH en ayunas, las concentraciones máximas de tenofovir se alcanzan en una hora. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de tenofovir disoproxilo en pacientes en ayunas es aproximadamente del 25%.

Efecto de los alimentos

No se ha evaluado el comportamiento del uso de la triple asociación incluida en ELTEVIR en presencia de alimentos.

La administración de cápsulas de efavirenz con una comida muy grasa incrementa la media de AUC y la Cmax de efavirenz en 28% y 79%, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. En comparación con la administración en ayunas, la dosificación de tenofovir disoproxilo y emtricitabina en combinación con una comida muy grasa o ligera incrementa la media de AUC de tenofovir en 43,6% y 40,5%, y la Cmax en 16% y 13,5%, respectivamente, sin afectar a las exposiciones a emtricitabina.

Se recomienda la administración de la triple asociación incluida en ELTEVIR con el estómago vacío, puesto que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas. Se prevé que la exposición (AUC) a tenofovir será aproximadamente un 30% inferior después de la administración de ELTEVIR con el estómago vacío, en comparación con el componente individual tenofovir disoproxil fumarato si se toma con alimentos.

Distribución

Efavirenz presenta una alta unión (>99%) a proteínas plasmáticas humanas, en especial a albúmina.

La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas humanas es <4% y resulta independiente de las concentraciones en el intervalo de 0,02 a 200 µg/ml. Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina es aproximadamente 1,4 l/kg. Tras la administración oral, emtricitabina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. La relación de la concentración media en plasma y en sangre fue aproximadamente 1,0 y la relación de la concentración media en semen y plasma fue aproximadamente 4,0. La unión in vitro de tenofovir a proteínas plasmáticas o séricas humanas es <0,7 y 7,2%, respectivamente en el intervalo de concentración de tenofovir de 0,01 a 25 µg/ml. Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de tenofovir es aproximadamente 800 ml/kg. Tras la administración oral, tenofovir se distribuye ampliamente por todo el cuerpo.

Biotransformación

Efavirenz se metaboliza principalmente por el sistema de CYP a metabolitos hidroxilados con posterior glucuronidación de los mismos. Estos metabolitos son esencialmente inactivos frente al VIH-1. CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isoenzimas responsables de metabolizar efavirenz, y éste inhibe las isoenzimas 2C9, 2C19 y 3A4 del CYP. La exposición plasmática a efavirenz puede se puede ver aumentada en los pacientes con la variante genética homozigótica de G516T de la isoenzima CYP2B6. Se desconocen las implicaciones clínicas de una asociación de este tipo; sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de un aumento de la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas asociadas a efavirenz.

Se ha visto que efavirenz induce CYP3A4 y CYP2B6, cuyo resultado es la inducción de su propio metabolismo, lo que puede ser clínicamente importante en algunos pacientes. También se ha visto que efavirenz induce UGT1A1. Las exposiciones a raltegravir (un sustrato de UGT1A1) disminuyen en presencia de efavirenz. Aunque los datos in vitro sugieren que efavirenz inhibe CYP2C9 y CYP2C19, han surgido informes contradictorios de exposiciones tanto aumentadas como disminuidas a los sustratos de estas enzimas cuando se administran de forma conjunta con efavirenz in vivo. El efecto neto de la administración concomitante no está claro.

Emtricitabina se metaboliza poco. El metabolismo de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereoisómeros 3′-sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2′-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis). Ni tenofovir disoproxilo fumarato o tenofovir son substratos para las enzimas CYP. Ni emtricitabina, ni tenofovir se ha observado que inhiban el metabolismo de medicamentos mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP humanas implicadas en el metabolismo de medicamentos. Además, emtricitabina tampoco inhibe la uridin-5′-difosfoglucuronil transferasa, enzima responsable de la glucuronización.

Eliminación

Efavirenz posee una semivida relativamente larga, de al menos 52 horas tras dosis únicas y de 40 a 55 horas tras dosis múltiples. Aproximadamente un 14 a 34% de la dosis de efavirenz marcada radiactivamente se recupera en la orina y menos de un 1% de la dosis se excreta en la orina como efavirenz sin alterar.

Después de la administración oral, la semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas. Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en orina (aproximadamente 86%) y en heces (aproximadamente 14%). El 13% de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min.

Tras la administración oral, la semivida de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas. Tenofovir se excreta principalmente por los riñones, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70 a 80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El clearence aparente de tenofovir se estima en un promedio de aproximadamente 307 ml/min. El clearence renal se estima que es aproximadamente 210 ml/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir.

Edad

No se han hecho estudios de farmacocinética con efavirenz, emtricitabina o tenofovir en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad).

Sexo

La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en pacientes masculinos y femeninos. Los datos limitados sugieren que las mujeres podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, pero no parecen ser menos tolerantes a efavirenz.

Raza

Los datos limitados sugieren que los pacientes asiáticos o provenientes de las islas del Pacífico podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, pero no parecen ser menos tolerantes a efavirenz.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato tras la administración concomitante de las preparaciones individuales o como una sola entidad como es el caso de ELTEVIR no se ha estudiado en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia renal.

La farmacocinética de efavirenz no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se excreta inalterada en la orina, por lo tanto parece ser mínimo el impacto de la insuficiencia renal sobre la exposición a efavirenz.

ELTEVIR no está recomendado para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina <50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato que no pueden conseguirse con el comprimido de combinación.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de ELTEVIR no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática infectados por el VIH. ELTEVIR debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve. ELTEVIR no se deberá administrar a pacientes con insuficiencia hepática grave y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en pacientes no infectados por el VHB con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes infectados por el VHB fue similar a la de las personas sanas y a la de los pacientes infectados por el VIH.

Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis de tenofovir disoproxil fumarato en estos sujetos.

 INDICACIONES

ELTEVIR es una combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en adultos de 18 años de edad o mayores con supresión virológica a niveles de ARN del VIH-1 de <50 copias/ml en su terapia antirretroviral combinada actual durante más de tres meses. Los pacientes no deben haber sufrido un fallo virológico en ninguna terapia antirretroviral previa y debe haberse comprobado que no han albergado cepas del virus con mutaciones que confieran una resistencia significativa a ninguno de los tres componentes que contiene ELTEVIR antes del inicio de su primer régimen de tratamiento antirretroviral.

La demostración del beneficio de ELTEVIR se basa principalmente en los datos de pacientes con supresión virológica estable en terapia antirretroviral combinada que cambiaron a a la triple asociación. Actualmente no se dispone de datos de ensayos clínicos con ELTEVIR en pacientes naïve al tratamiento ni en pacientes altamente pretratados.

No se dispone de datos para apoyar la combinación de ELTEVIR y otros fármacos antirretrovirales.

 

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la composición de la fórmula de ELTEVIR.

Insuficiencia hepática grave (CPT, Clase C).

Administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina). La competición de efavirenz por el citocromo P450 CYP3A4 puede producir inhibición del metabolismo y crear posibles reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (por ejemplo, arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria).

Administración concomitante con voriconazol. Efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol mientras que, a su vez, voriconazol aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz. Dado que ELTEVIR es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse.

Administración concomitante con medicamentos a base de plantas que contengan hipérico (Hypericum perforatum o Hierba de San Juan) debido al riesgo de que disminuyan las concentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de efavirenz.

 

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Administración concomitante con otros medicamentos

Como combinación fija, ELTEVIR no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan los mismos principios activos, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato.

ELTEVIR no debe administrarse de forma conjunta con medicamentos que contengan efavirenz, a menos que sea necesario para el ajuste de la dosis, p. ej., con rifampicina. Debido a similitudes con emtricitabina, ELTEVIR no se debe administrar concomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina. ELTEVIR no se debe administrar concomitantemente con adefovir dipivoxil ni con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.

No se recomienda la administración concomitante de ELTEVIR y didanosina.

No se recomienda la coadministración de ELTEVIR y sofosbuvir/velpatasvir, ya que se espera que las concentraciones plasmáticas de velpatasvir disminuyan tras la administración concomitante de efavirenz, lo que reduce el efecto terapéutico del sofosbuvir/velpatasvir.

No se dispone de datos sobre seguridad y eficacia de ELTEVIR a dosis fijas en combinación con otros antirretrovirales.

No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba.

Cambio desde un régimen antirretroviral que contiene un inhibidor de la proteasa

Los datos disponibles actualmente muestran una tendencia a que, en los pacientes con régimen antirretroviral que contiene un inhibidor de la proteasa, el cambio a ELTEVIR puede llevar a una reducción de la respuesta al tratamiento. Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si aumenta la carga viral y por si se producen reacciones adversas, ya que el perfil de seguridad de efavirenz difiere del de los inhibidores de la proteasa.

Infecciones oportunistas

Los pacientes que reciban ELTEVIR o cualquier otro antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Transmisión de VIH

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Efecto de los alimentos

La administración de ELTEVIR con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz y conllevar un incremento de la frecuencia de las reacciones adversas. Se recomienda la administración de ELTEVIR con el estómago vacío y preferiblemente antes de acostarse.

Enfermedad hepática

La farmacocinética, seguridad y eficacia de ELTEVIR a dosis fijas no han sido establecidas en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes. ELTEVIR está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Puesto que efavirenz se metaboliza principalmente mediante el sistema del CYP, se deben tomar precauciones a la hora de administrar ELTEVIR a pacientes con insuficiencia hepática leve. Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si se producen reacciones adversas de efavirenz, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán pruebas de laboratorio para evaluar la enfermedad hepática a intervalos periódicos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una frecuencia mayor de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARC) y se deben monitorizar según la práctica médica habitual. Si hay pruebas de empeoramiento de la enfermedad hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de más de 5 veces el límite superior del intervalo normal, es necesario sopesar el beneficio de la continuación del tratamiento con ELTEVIR frente a los riesgos potenciales de toxicidad hepática significativa. En estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento. En los pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también es recomendable realizar un control de las enzimas hepáticas.

 

 

Acontecimientos hepáticos

También ha habido notificaciones post-comercialización de falla hepático en pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables. Se debe considerar la realización de un control de las enzimas hepáticas en todos los pacientes independientemente de que tengan disfunción hepática preexistente u otros factores de riesgo.

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC)

Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con TARC tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un tratamiento óptimo de la infección del VIH en pacientes coinfectados por el VHB.

En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consulte las Fichas Técnicas o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos.

No se han estudiado la seguridad y eficacia de ELTEVIR a dosis fija para el tratamiento de la infección crónica por el VHB. Emtricitabina y tenofovir individualmente y en combinación han mostrado actividad frente a VHB en estudios farmacodinámicos. La experiencia clínica limitada sugiere que emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato tienen actividad anti-VHB cuando se utilizan en terapia de combinación antirretroviral para controlar la infección por el VIH. La interrupción del tratamiento con ELTEVIR en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con este medicamento hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos cuatro meses después de suspender el tratamiento con ELTEVIR. Si es adecuado, deberá garantizarse la reanudación del tratamiento de la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis ya que la exacerbación post-tratamiento de la hepatitis puede provocar una descompensación hepática.

Síntomas psiquiátricos

Se han descrito reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con un historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de padecer estas reacciones adversas psiquiátricas graves. En particular, la depresión grave fue más frecuente en aquellos con historial de depresión. Ha habido también notificaciones post-comercialización de depresión grave, muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótico. Se debe advertir a los pacientes que si llegan a experimentar síntomas como depresión grave, psicosis o ideas de suicidio, deben contactar con su médico inmediatamente para evaluar la posibilidad de que los síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz, y si es así, para determinar si el riesgo de continuación de la terapia supera los beneficios.

Síntomas del sistema nervioso

Se notifican frecuentemente reacciones adversas que incluyen los siguientes, aunque no están limitados a estos: mareo, insomnio, somnolencia, disminución de la concentración, sueños anormales. Se observó también mareo con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Se ha notificado cefalea con emtricitabina. Los síntomas del sistema nervioso asociados con efavirenz, normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Los pacientes deben ser informados que, si esto sucede, estos síntomas comunes tienden a mejorar con la continuación de la terapia y no son predictivos de la posterior aparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

 

Convulsiones

Se han observado convulsiones en pacientes que reciben efavirenz, generalmente en pacientes con historial médico conocido de convulsiones. Los pacientes que reciben concomitantemente medicamentos anticonvulsivantes que se metabolizan, principalmente, por el hígado, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden necesitar monitorización periódica de los niveles plasmáticos. Las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyen cuando la carbamazepina se administra concomitantemente con efavirenz. Se debe tener precaución en cualquier paciente con un historial de convulsiones.

Insuficiencia renal

ELTEVIR no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina <50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato que no puede obtenerse con el comprimido de combinación. Se debe evitar el uso concomitante o reciente de un medicamento nefrotóxico con ELTEVIR. Si el uso concomitante de ELTEVIR y fármacos nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleucina-2) es inevitable, se debe monitorizar semanalmente la función renal.

Se han notificado casos de fracaso renal agudo tras el inicio de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en dosis altas o en administración múltiple en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo con factores de riesgo para disfunción renal. Si se administra ELTEVIR de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.

Con el uso de tenofovir disoproxilo en la práctica clínica se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi).

Se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar la terapia con ELTEVIR y que también se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) entre dos y cuatro semanas después de iniciar el tratamiento, tras tres meses de tratamiento y cada tres a seis meses a partir de entonces en los pacientes sin factores de riesgo renal. En pacientes con una historia clínica de disfunción renal, o en pacientes que están en riesgo de padecer disfunción renal, es necesario que la monitorización de la función renal sea más frecuente.

La evaluación de la función renal ha de repetirse tras una semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa, potasio en sangre y glucosa en orina si el valor del fosfato sérico es <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a <50 ml/min en cualquier paciente que reciba ELTEVIR. Puesto que ELTEVIR es un medicamento de combinación y el intervalo de dosificación de los componentes individuales no puede alterarse, el tratamiento con este medicamento se debe interrumpir en pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml/min confirmado o disminución del fosfato sérico a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con ELTEVIR en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa. En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de ELTEVIR, o donde sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

Efectos óseos

Se ha observado una pequeña disminución en la densidad mineral ósea de la cadera y de la columna vertebral con esta y otras terapias antirretrovirales. Sin embargo, esto no se ha acompañado de mayor riesgo de fracturas o evidencia de anomalías óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas. Las disminuciones más pronunciadas en la DMO se observaron en los pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato como parte de un régimen que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado. Se deben considerar regímenes de tratamiento alternativos en los pacientes con osteoporosis que presenten un alto riesgo de fracturas. Las anomalías óseas (que contribuyen rara vez a las fracturas) pueden asociarse con tubulopatía renal proximal. Si hay sospechas de anormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada.

Reacciones cutáneas

Se ha descrito erupción de leve a moderada con los componentes individuales de ELTEVIR. La erupción asociada con el componente efavirenz generalmente se resuelve al continuar el tratamiento. Los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Se ha descrito erupción grave asociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz. La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente de 0,1%. Se debe suspender la administración de ELTEVIR en pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento con otros fármacos antirretrovirales de la clase de ITINN es limitada. Este medicamento no se recomienda en pacientes que hayan sufrido una reacción cutánea potencialmente mortal (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson) tomando ITINN.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay una evidencia sólida que lo relacione con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Disfunción mitocondrial tras la exposición en el útero

Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con estavudina, didanosina y zidovudina. Existen informes de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativo, expuestos en el útero y/o post-parto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con pautas de tratamiento que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado de forma rara trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente se desconoce si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto en el útero a análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y pneumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Pacientes con VIH-1 portador de mutaciones

ELTEVIR se debe evitar en pacientes infectados con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R, M184V/I o K103N.

Pacientes de edad avanzada

ELTEVIR no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad. Los pacientes de edad avanzada es más probable que tengan la función hepática o renal disminuida, por tanto, se debe tener precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con ELTEVIR.

 

Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Riesgo de embarazo: Categoría D. El efavirenz puede causar daño fetal si se administra durante el primer trimestre de embarazo. Las mujeres que reciban ELTEVIR deben evitar quedar embarazadas. Antes de iniciar el tratamiento con ELTEVIR, las mujeres en edad fértil se deben someter a un test de embarazo.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Se utilizarán siempre anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u hormonales de otro tipo, mientras se recibe terapia con ELTEVIR.

Debido a la semivida prolongada de efavirenz, se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas después de suspender la toma de ELTEVIR.

Embarazo

Efavirenz: Ha habido siete notificaciones retrospectivas de hallazgos relacionados con defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, todos en madres expuestas a regímenes que contienen efavirenz (excluyendo cualquier comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz) en el primer trimestre. Se han notificado dos casos adicionales (1 prospectivo y 1 retrospectivo) incluyendo acontecimientos relacionados con defectos del tubo neural con el comprimido que contiene la combinación a dosis fija de ELTEVIR. No se ha establecido una relación causal de estos acontecimientos con el uso de efavirenz, y se desconoce el denominador. Debido a que los defectos del tubo neural ocurren en las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (momento del cierre de los tubos neurales), este riesgo potencial afectaría a mujeres expuestas a efavirenz durante el primer trimestre de embarazo.

Desde Julio de 2013, el Registro de Embarazos con Antirretrovirales (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry) ha recibido notificaciones prospectivas de 904 embarazos expuestos durante el primer trimestre a regímenes que contienen efavirenz, que resultaron en 766 nacidos vivos. Se notificó un caso de defecto del tubo neural, y la frecuencia y el patrón de los otros defectos congénitos fueron similares a los observados en niños expuestos a regímenes que no contenían efavirenz, así como los observados en controles VIH negativos. La incidencia de los defectos del tubo neural en la población general varía entre 0,5-1 caso por 1.000 recién nacidos vivos.

Se han observado malformaciones en fetos de monos tratados con efavirenz.

Emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: existen algunos datos en mujeres embarazadas (datos entre 300-1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Los estudios realizados en animales con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato no han mostrado toxicidad para la reproducción.

No se debe utilizar ELTEVIR durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Lactancia

Se ha observado que efavirenz, emtricitabina y tenofovir se excretan en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de efavirenz, emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/niños. Por tanto, ELTEVIR no se debe utilizar durante la lactancia.

Como regla general, se recomienda que las mujeres que presentan infección por VIH no alimenten a sus hijos con leche materna, para evitar la transmisión del VIH y la aparición de reacciones adversas serias en el bebé.

Fertilidad

No se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de ELTEVIR. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxilo en términos de fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han descrito mareo durante el tratamiento con efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Efavirenz puede también producir trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir y utilizar máquinas.

 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posibles o probablemente relacionadas con la terapia combinada de ELTEVIR en los pacientes tratados en los ensayos clínicos fueron las siguientes:

>10%:

Sistema nervioso central: sueños anormales.

Endocrino y metabólico: hipercolesterolemia (22%).

1% a 10%:

Cardiovascular: aumento de la creatincinasa sérica (9%).

Sistema nervioso central: depresión (9%), fatiga (9%), mareos (8%), dolor de cabeza (6%), ansiedad (5%), insomnio (5%).

Dermatológico: erupción cutánea (7%).

Endocrino y metabólico: aumento de los triglicéridos séricos (4%), hiperglucemia (2%).

Gastrointestinal: diarrea (9%), náuseas (9%), aumento de amilasa sérica (8%), vómitos (2%).

Genitourinario: Hematuria (3%).

Hematológico y oncológico: disminución de neutrófilos (3%).

Hepático: aumento de la aspartato aminotransferasa sérica (3%), aumento de la alanina aminotransferasa sérica (2%), aumento de la fosfatasa alcalina sérica (1%).

Respiratorio: sinusitis (8%), infección del tracto respiratorio superior (8%), nasofaringitis (5%).

<1%: glucosuria.

 

Se han notificado reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas neuropsiquiátricas (incluyendo depresión grave, muerte por suicidio, comportamiento similar a una psicosis, convulsiones); acontecimientos hepáticos graves; pancreatitis y acidosis láctica (en algunos casos mortal).

También se han notificado acontecimientos raros de insuficiencia renal, fallo renal y acontecimientos poco frecuentes de tubulopatía proximal renal (incluyendo Síndrome de Fanconi), que a veces producen anomalías óseas (que contribuyen rara vez a fracturas). Se recomienda controlar la función renal de los pacientes que reciben la combinación de dosis fija de ELTEVIR.

La interrupción del tratamiento con ELTEVIR en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis.

La administración de ELTEVIR con alimentos puede aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas.

 

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Como ELTEVIR contiene efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, cualquier interacción que se haya identificado con estos fármacos individualmente puede ocurrir con ELTEVIR. Los estudios de interacciones con estos fármacos se han realizado sólo en adultos.

Como combinación fija, ELTEVIR no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan los componentes, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. ELTEVIR no debe administrarse de forma conjunta con medicamentos que contengan efavirenz, a menos que sea necesario para el ajuste de la dosis, p. ej., con rifampicina. Debido a similitudes con emtricitabina, ELTEVIR no debe administrarse concomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina. ELTEVIR no se debe administrar concomitantemente con adefovir dipivoxil ni con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.

Efavirenz es un inductor in vivo de CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Las sustancias que son sustratos de estas enzimas pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se administran de forma conjunta con efavirenz. Efavirenz puede ser un inductor de CYP2C19 y CYP2C9; no obstante, también se ha observado inhibición in vitro y el efecto neto de la administración concomitante con sustratos de estas enzimas no está claro.

La exposición a efavirenz puede aumentar al administrarse con medicamentos (por ejemplo, ritonavir) o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que inhiben la actividad de CYP3A4 o CYP2B6. Los compuestos o medicamentos a base de plantas (por ejemplo, los extractos de Ginkgo biloba y el Hipérico (Hierba de San Juan)), que inducen estas enzimas pueden provocar una reducción de las concentraciones plasmáticas de efavirenz. El uso concomitante de Hipérico está contraindicado. No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba.

Los estudios in vitro y los ensayos clínicos de interacción farmacocinética han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por CYP entre emtricitabina y tenofovir disoproxilo con otros medicamentos, es escaso.

Interacción con la prueba de cannabinoides

Efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se han notificado resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en la orina con algunos métodos de examen en sujetos no infectados e infectados por el VIH que recibían efavirenz.

En estos casos se recomiendan pruebas de confirmación mediante un método más específico, como la cromatografía de gases/espectrometría de masas.

Contraindicaciones de uso concomitante

ELTEVIR no se debe administrar concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) ya que la inhibición de su metabolismo puede llevar a reacciones graves y potencialmente mortales.

Voriconazol: la administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada. Dado que ELTEVIR es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse; por lo tanto, voriconazol y ELTEVIR no deben coadministrarse (Ver tabla 1).

Hipérico (Hypericum perforatum): la administración concomitante de ELTEVIR e Hipérico o medicamentos a base de plantas conteniendo Hipérico está contraindicada. Los niveles plasmáticos de efavirenz pueden reducirse por el uso concomitante de hipérico, debido a la inducción, por parte del hipérico, de las enzimas metabolizadoras del fármaco y/o proteínas de transporte. Si un paciente ya está tomando hipérico, debe interrumpir el tratamiento con hipérico y se deben comprobar los niveles virales y si es posible los niveles de efavirenz. Los niveles de efavirenz pueden incrementarse cuando se deje de tomar el hipérico. El efecto inductor del hipérico puede persistir durante al menos dos semanas después de haber interrumpido el tratamiento.

Uso concomitante no recomendado

Atazanavir/ritonavir: los datos disponibles son insuficientes para hacer una recomendación sobre la dosificación de atazanavir/ritonavir en combinación con ELTEVIR. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ritonavir y ELTEVIR.

Didanosina: no se recomienda la administración concomitante de ELTEVIR y didanosina.

Sofosbuvir/velpatasvir: No se recomienda la coadministración de ELTEVIR y sofosbuvir/velpatasvir.

Medicamentos eliminados por vía renal: dado que emtricitabina y tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la administración concomitante de ELTEVIR con medicamentos que reducen la función renal o que compiten con la secreción tubular activa (p. ej., cidofovir) puede aumentar las concentraciones en el suero de emtricitabina, tenofovir y/u otros medicamentos administrados concomitantemente.

Debe evitarse el uso de ELTEVIR con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a estos, aminoglicósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2.

Otras interacciones

Las interacciones entre ELTEVIR o sus componentes individuales y otros medicamentos se indican a continuación:

Atorvastatina: Efavirenz puede disminuir la concentración sérica de atorvastatina. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Pravastatina: Efavirenz puede disminuir la concentración sérica de pravastatina. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Simvastatina: Efavirenz puede disminuir la concentración sérica de simvastatina. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Carbamazepina: Puede disminuir la concentración sérica de Efavirenz. Efavirenz puede disminuir la concentración sérica de carbamazepina. Riesgo X: Evite la combinación.

Flunitrazepam: los depresores del SNC pueden potenciar el efecto depresor del SNC del flunitrazepam. Manejo: Reducir la dosis de depresores del SNC cuando se combinan con flunitrazepam y monitorear a los pacientes en busca de evidencia de depresión del SNC (p. Ej., Sedación, depresión respiratoria). Use alternativas que no sean depresores del SNC cuando estén disponibles. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia.

Aciclovir-Valaciclovir: Puede aumentar la concentración sérica de los productos tenofovir. Los productos de tenofovir pueden aumentar la concentración sérica de aciclovir-valaciclovir. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Aripiprazol: Los inductores de CYP3A4 (moderados) pueden disminuir la concentración sérica de aripiprazol. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Claritromicina: Efavirenz puede potenciar el efecto de prolongación del intervalo QTc de claritromicina. Efavirenz puede disminuir la concentración sérica de claritromicina. Además, efavirenz puede aumentar el metabolito activo de claritromicina. Manejo: Considere el uso de un antibiótico alternativo en pacientes que toman efavirenz. Si no se puede evitar la terapia concomitante, vigile la disminución del efecto terapéutico de la claritromicina y la prolongación del intervalo QT. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia.

Clozapina: los inductores de CYP3A4 (moderados) pueden disminuir la concentración sérica de clozapina. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Depresores del SNC: Pueden potenciar el efecto adverso/tóxico de otros depresores del SNC. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Ciclosporina (sistémica): Efavirenz puede disminuir la concentración sérica de ciclosporina (sistémica). Manejo: Aumente el control de las concentraciones de ciclosporina al iniciar, suspender o ajustar las dosis de efavirenz concurrente, particularmente durante las primeras 2 semanas. Puede ser necesario ajustar la dosis de ciclosporina. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia.

Deflazacort: Los inductores de CYP3A4 (moderados) pueden disminuir las concentraciones séricas de los metabolitos activos de deflazacort. Riesgo X: Evite la combinación.

Dexametasona (sistémica): Los inductores de CYP3A4 (moderados) pueden disminuir la concentración sérica de dexametasona (sistémico). Riesgo C: monitorizar la terapia.

Diltiazem: Efavirenz puede disminuir la concentración sérica de diltiazem. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Ketoconazol (sistémico): efavirenz puede disminuir la concentración sérica de ketoconazol (sistémico). Riesgo X: Evite la combinación.

Itraconazol: Efavirenz puede disminuir la concentración sérica de itraconazol. Riesgo X: Evite la combinación.

Pramipexol: los depresores del SNC pueden potenciar el efecto sedante del pramipexol. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Metilprednisolona: Los inductores de CYP3A4 (moderados) pueden disminuir la concentración sérica de Metilprednisolona. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Agentes antiinflamatorios no esteroideos: pueden aumentar el efecto nefrotóxico del tenofovir. Manejo: busque alternativas a estas combinaciones siempre que sea posible. Evite el uso de tenofovir con múltiples AINE o cualquier AINE administrado en dosis altas debido al riesgo potencial de insuficiencia renal aguda. El diclofenaco parece conferir el mayor riesgo. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia.

Progestinas (anticonceptivos): Efavirenz puede disminuir la concentración sérica de progestinas (anticonceptivos). Manejo: Utilice un método anticonceptivo alternativo o adicional debido a la posible disminución de la eficacia anticonceptiva. El acetato de medroxiprogesterona de depósito inyectado no parece participar en esta interacción. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia.

Rifampicina: Puede disminuir la concentración sérica de efavirenz. Manejo: Vigile de cerca la respuesta virológica al efavirenz cuando se usa con rifampicina. Las pautas sugieren que no se requieren ajustes de dosis de efavirenz cuando se combinan, mientras que el etiquetado recomienda un aumento de la dosis de efavirenz a 800 mg al día en adultos que pesen más de 50 kg. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Sertralina: Efavirenz puede disminuir la concentración sérica de sertralina. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Tacrolimus (sistémico): Los inductores de CYP3A4 (moderados) pueden disminuir la concentración sérica de tacrolimus (sistémico). Riesgo C: monitorizar la terapia.

Ticagrelor: Los inductores de CYP3A4 (moderados) pueden disminuir las concentraciones séricas de los metabolitos activos de Ticagrelor. Los inductores de CYP3A4 (moderados) pueden disminuir la concentración sérica de Ticagrelor. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Antagonistas de la vitamina K (p. Ej., Warfarina): efavirenz puede disminuir la concentración sérica de los antagonistas de la vitamina K. Efavirenz puede aumentar la concentración sérica de antagonistas de la vitamina K. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Zolpidem: los depresores del SNC pueden mejorar el efecto depresor del SNC de Zolpidem. Manejo: Reduzca la dosis para adultos de zolpidem sublingual a 1,75 mg para hombres que también están recibiendo otros depresores del SNC. No se recomienda tal cambio de dosis para las mujeres. Evite su uso con otros depresores del SNC antes de acostarse; Evite el uso con alcohol. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia.

Zopiclona: Los inductores de CYP3A4 (moderados) pueden disminuir la concentración sérica de zopiclona. Riesgo C: monitorizar la terapia.

 

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Posología

Adultos

La dosis recomendada de ELTEVIR es de un comprimido, tomado por vía oral, una vez al día.

Si un paciente omite una dosis de ELTEVIR en el plazo de 12 horas desde la hora normal de administración, debe tomar ELTEVIR lo antes posible y continuar la pauta habitual de administración. Si un paciente omite una dosis de ELTEVIR más de 12 horas y es casi la hora de la siguiente dosis, no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración.

Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar ELTEVIR, debe tomar otro comprimido. Si vomita más de 1 hora después de tomar ELTEVIR, no es necesario que tome otra dosis.

Se recomienda la administración de ELTEVIR con el estómago vacío, puesto que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas. Con el objeto de mejorar la tolerancia a efavirenz con respecto a las reacciones adversas en el sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse.

Se prevé que la exposición (AUC) a tenofovir será aproximadamente un 30% inferior después de la administración de ELTEVIR con el estómago vacío, en comparación con el componente individual tenofovir disoproxil fumarato si se toma con alimentos. No se dispone de datos sobre el significado clínico de la disminución de la exposición farmacocinética. En pacientes con supresión virológica, puede esperarse que la relevancia clínica de esta reducción sea limitada.

En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de ELTEVIR, o cuando sea necesario modificar la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos.

Si se suspende el tratamiento con ELTEVIR, debe prestarse atención a la semivida prolongada de efavirenz y a las semividas intracelulares prolongadas de tenofovir y emtricitabina. A causa de la variabilidad entre los pacientes en estos parámetros y a las inquietudes relativas al desarrollo de resistencia, deben consultarse las guías del tratamiento del VIH, teniendo en cuenta también el motivo de la interrupción del tratamiento.

Ajuste de la dosis: si se administra ELTEVIR concomitantemente con rifampicina a pacientes con un peso igual o superior a 50 kg, se puede considerar la administración adicional de 200 mg/día (800 mg total) de efavirenz.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

ELTEVIR debe administrarse con precaución a los pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

ELTEVIR no está recomendado para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) <50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato que no puede conseguirse con el comprimido de combinación.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la farmacocinética de ELTEVIR en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con enfermedad hepática leve (Child-Pugh-Turcotte (CPT), Clase A) pueden tratarse con la dosis de ELTEVIR normalmente recomendada. Los pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si ocurriesen reacciones adversas, especialmente síntomas del sistema nervioso relacionados con efavirenz.

Si se interrumpe el tratamiento de ELTEVIR en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, estos pacientes se deben monitorizar estrechamente por si aparecen evidencias de agudización de la hepatitis.

Población pediátrica

No se recomienda el uso de ELTEVIR en niños menores de 18 años, porque es un comprimido de asociación de dosis fijas que contiene un componente, el tenofovir disoproxil fumarato, cuya inocuidad y eficacia no se han establecido en este grupo de edad.

Vía y forma de administración

Los comprimidos de ELTEVIR se ingieren por vía oral y deben tragarse enteros, con agua, una vez al día.

 

SOBREDOSIFICACIÓN

Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han descrito un aumento de los síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

En caso de sobredosis, se debe monitorizar al paciente por si hay evidencia de toxicidad, y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.

Puede utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a eliminar el efavirenz no absorbido. No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosificación con efavirenz. Dado que efavirenz se fija altamente a proteínas, es poco probable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre.

Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminarse con diálisis peritoneal.

 

PRESENTACIÓN

ELTEVIR se presenta en un envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

 

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