VIRTEN

TERAPIA ENTIRRETROVIRAL COMBINADA ANTI VIH

Virten, Megalabs

BIOEQUIVALENTE

 

COMPOSICIÓN

Cada comprimido recubierto contiene: Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil o 136 mg de tenofovir) y Emtricitabina 200 mg; Excipientes: Lactosa monohidrato, Celulosa microcristalina, Almidón de maíz pregelatinizado, Croscarmelosa sódica, Estearato de magnesio, Hipromelosa, Dióxido de titanio, Triacetina, Colorante FD&C blue #2 [Indigo Carmine 3% al 5%]; c.s.

 

FARMACODINAMIA

Mecanismo de acción: Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxil fumarato se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato. Ambos, emtricitabina y tenofovir, tienen actividad específica frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y frente al virus de la hepatitis B.

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.

Actividad antiviral in vitro

Se observó una actividad antiviral sinérgica con la combinación de emtricitabina y tenofovir in vitro. Además se han observado efectos sinérgicos en estudios de combinación con inhibidores de la proteasa, y con inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH análogos y no análogos de nucleósidos.

Resistencia

In vitro: Se ha observado resistencia in vitro y en algunos pacientes infectados por el VIH-1, debida al desarrollo de la mutación M184V/I con emtricitabina o la mutación K65R con tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosina y provoca una reducción de la sensibilidad a estos fármacos más lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato debe evitarse en pacientes que tienen VIH-1 portador de la mutación K65R. Además, tenofovir ha seleccionado una sustitución K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 y da lugar a una disminución de bajo nivel de la sensibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir. El VIH-1 que expresa tres o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs) que incluyen la mutación M41L o la mutación L210W de la transcriptasa inversa, mostró susceptibilidad reducida a tenofovir disoproxilo.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia con la asociación de VIRTEN en la población pediátrica.

La eficacia y seguridad clínicas de la asociación de antirretrovirales incluida en VIRTEN se han establecido a partir de los estudios realizados con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato administrados como fármacos únicos.

 

FARMACOCINÉTICA

Absorción

La bioequivalencia de un comprimido recubierto con película de VIRTEN con una cápsula dura de emtricitabina 200 mg y un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxil fumarato 245 mg, se estableció tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en ayunas. Tras la administración oral de VIRTEN a sujetos sanos, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato se absorben rápidamente y tenofovir disoproxil fumarato se convierte en tenofovir. Las concentraciones máximas de emtricitabina y tenofovir se observan en suero entre 0,5 y 3,0 h de la administración en ayunas. La administración de VIRTEN con alimentos dio como resultado un retraso de aproximadamente tres cuartos de hora para alcanzar las concentraciones máximas de tenofovir y un incremento del AUC y Cmax de tenofovir de aproximadamente 35% y 15%, respectivamente, cuando se administró con una comida muy grasa o ligera, comparado con la administración en ayunas. Para optimizar la absorción de tenofovir se recomienda que se tome VIRTEN preferiblemente con alimentos.

Distribución

Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina y tenofovir fue aproximadamente 1,4 l/kg y 800 ml/kg, respectivamente. Tras la administración oral de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina y tenofovir se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo. La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas fue <4% y resultó independiente de la concentración sobre el rango de 0,02 a 200 microgramos (μg)/ml. A concentraciones de tenofovir entre 0,01 y 25 microgramos (μg)/ml la unión in vitro de tenofovir a proteínas tanto plasmáticas como séricas fue inferior a 0,7 y 7,2%, respectivamente.

Biotransformación

Emtricitabina se metaboliza poco. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico para dar los diastereoisómeros 3′-sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico para formar el 2′-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis). Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxil fumarato ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP450. Ni emtricitabina ni tenofovir inhibieron in vitro el metabolismo de fármacos mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP450 humanas implicadas en la biotransformación de medicamentos. Además, emtricitabina tampoco inhibió la uridin-5′-difosfoglucuronil transferasa, enzima responsable de la glucuronización.

Eliminación

Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en orina (aproximadamente 86%) y en heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min. Después de la administración oral la semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas.

Tenofovir se excreta principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70–80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir se estima en un promedio de aproximadamente 307 ml/min. El aclaramiento renal se estima que es aproximadamente 210 ml/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, la semivida de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas.

Pacientes de edad avanzada

No se han hecho estudios de farmacocinética con emtricitabina o tenofovir (administrado como tenofovir disoproxil fumarato) en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad).

Sexo

La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en pacientes masculinos y femeninos.

Etnia

No se ha identificado ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en relación con la etnia para la emtricitabina. No se ha estudiado específicamente la farmacocinética del tenofovir (administrado como tenofovir disoproxil fumarato) en diferentes grupos étnicos.

Población pediátrica

No se han hecho estudios de farmacocinética con la asociación de antirretrovirales incluida en VIRTEN en niños y adolescentes (menores de 18 años de edad). Se evaluaron las propiedades farmacocinéticas de tenofovir en estado estacionario en 8 pacientes adolescentes (de 12 a <18 años), infectados por el VIH-1, con un peso corporal ≥35 kg y en 23 niños de 2 a <12 años infectados por el VIH-1. La exposición a tenofovir alcanzada en estos pacientes pediátricos que recibieron dosis diarias por vía oral de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) de 245 mg o de 6,5 mg/kg de peso corporal de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) hasta una dosis máxima de 245 mg fue similar a las exposiciones conseguidas en los adultos que recibieron dosis una vez al día de 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato). No se han hecho estudios de farmacocinética con tenofovir disoproxil fumarato en niños menores de 2 años. En general, la farmacocinética de emtricitabina en lactantes, niños y adolescentes (de 4 meses a 18 años) es similar a la observada en adultos.

Insuficiencia renal

Existen datos farmacocinéticos limitados de emtricitabina y tenofovir tras la coadministración de las preparaciones separadas o como VIRTEN [Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato ([200/300 mg] por comp.)], en pacientes con insuficiencia renal. Los parámetros farmacocinéticos principalmente se determinaron después de la administración de dosis únicas de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a sujetos no infectados por VIH con varios grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo al aclaramiento de creatinina basal (CrCl) (función renal normal cuando el CrCl >80 ml/min; insuficiencia leve con CrCl = 50–79 ml/min; insuficiencia moderada con CrCl = 30–49 ml/min, e insuficiencia grave con CrCl = 10–29 ml/min).

La media (%CV) de exposición al fármaco emtricitabina aumentó de 12 (25%) μg•h/ml en sujetos con una función renal normal, a 20 (6%) microgramos (μg)•h/ml, 25 (23%) microgramos (μg)•h/ml y 34 (6%) microgramos (μg)•h/ml, en aquellos con insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente. La exposición media (%CV) de tenofovir se incrementó desde 2.185 (12%) ng•h/ml en sujetos con función renal normal, hasta 3.064 (30%) ng•h/ml, 6.009 (42%) ng•h/ml y 15.985 (45%) ng•h/ml, en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

El incremento del intervalo de dosis para VIRTEN [Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato ([200/300 mg] por comp.)] en pacientes infectados por VIH-1 con insuficiencia renal moderada se espera que dé lugar a concentraciones plasmáticas más altas y a menores niveles de Cmin en comparación con pacientes con función renal normal. En sujetos con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, la exposición al fármaco entre las diálisis aumenta sustancialmente después de 72 horas a 53 (19%) microgramos (μg)•h/ml de emtricitabina, y después de 48 horas a 42.857 (29%) ng•h/ml de tenofovir.

Se realizó un pequeño estudio clínico para evaluar la seguridad, actividad antiviral y farmacocinética de tenofovir disoproxilo en combinación con emtricitabina en pacientes infectados por VIH con insuficiencia renal. Un subgrupo de pacientes con aclaramiento de creatinina basal entre 50 y 60 ml/min, que recibieron una dosis diaria, tuvieron un incremento de 2 a 4 veces en exposición a tenofovir y un empeoramiento en la función renal.

No se ha estudiado la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No se dispone de datos para hacer recomendaciones posológicas.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de VIRTEN [Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato ([200/300 mg] por comp.)] no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia hepática.

No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en personas no infectadas por el VHB con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en sujetos infectados por el VHB se asemejó a la de las personas sanas y a la de los pacientes infectados por el VIH. Se administró una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a sujetos no infectados por el VIH, con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación de Child–Pugh–Turcotte (CPT). Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis en estos sujetos. La media (%CV) de los valores de tenofovir de Cmáx y AUC0-∞ fue 223 (34,8%) ng/ml y 2.050 (50,8%) ng•h/ml, respectivamente, en sujetos normales, comparada con 289 (46,0%) ng/ml y 2.310 (43,5%) ng•h/ml en sujetos con insuficiencia hepática moderada, y 305 (24,8%) ng/ml y 2.740 (44,0%) ng•h/ml en sujetos con insuficiencia hepática grave.

 

INDICACIONES

Tratamiento de la infección por VIH-1:

VIRTEN está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales (como los inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleosídicos o los inhibidores de la proteasa) para el tratamiento de la infección por VIH-1 en pacientes adultos y pediátricos a partir de 12 años o más con un peso corporal superior o igual a 35 kg.

Profilaxis pre-exposición (PrEP):

VIRTEN está indicado en combinación con prácticas sexuales más seguras para la profilaxis de preexposición para reducir el riesgo de infección por VIH-1 adquirida sexualmente en adultos con alto riesgo.

 

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la formulación.

No utilice VIRTEN para la profilaxis previa a la exposición en individuos con un estado de VIH positivo o desconocido. VIRTEN se debe administrar en pacientes infectados con VIH solo en combinación con otros agentes antirretrovirales.

 

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Infección por el VHB

Se recomienda realizar la prueba para detectar la presencia crónica del virus de la hepatitis B (VHB) a todos los individuos antes de iniciar la terapia con VIRTEN. VIRTEN no está aprobado para el tratamiento de la infección crónica por el VHB y no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de VIRTEN en pacientes infectados concomitantemente por el VHB y el VIH-1. Se han notificado casos graves de exacerbación aguda de la hepatitis B en pacientes coinfectados por el VHB y el VIH-1 que suspendieron el tratamiento con VIRTEN. En algunos pacientes infectados por el VHB y tratados con emtricitabina, las exacerbaciones de la hepatitis B se asociaron con descompensación y disfunción hepática. Debe realizarse un estricto seguimiento clínico y de laboratorio de los pacientes infectados por el VHB durante, al menos, varios meses después de la interrupción del tratamiento con VIRTEN. Si fuese conveniente, puede estar justificado el inicio del tratamiento contra la hepatitis B. debe ofrecerse vacunación a los individuos no infectados por el VHB.

Nueva aparición o empeoramiento de la insuficiencia renal

La emtricitabina y el tenofovir se eliminan principalmente a través de los riñones. Se han informado casos de disfunción renal, incluidos casos de insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi (lesión tubular renal con hipofosfatemia grave), asociados con el uso de tenofovir DF.

Se recomienda evaluar el aclaramiento de creatinina estimado en todos los pacientes antes de iniciar la terapia y según resulte clínicamente adecuado durante la terapia con VIRTEN. En los pacientes con riesgo de disfunción renal, incluidos los pacientes que han presentado anteriormente alteraciones renales mientras recibían dipivoxilo de adefovir, se recomienda evaluar el aclaramiento de creatinina estimado, el fósforo sérico, la glucosuria y la proteinuria antes de iniciar el tratamiento con VIRTEN y de forma periódica durante el tratamiento.

Se debe evitar el uso de VIRTEN con el uso reciente o simultáneo de un agente nefrotóxico (Por ej: dosis altas de antiinflamatorios no esteroídeos [AINE] o múltiples AINE). Se han informado casos de insuficiencia renal aguda después de iniciar un tratamiento con dosis altas de AINE o múltiples AINE en pacientes infectados por el VIH con factores de riesgo de disfunción renal que se encontraban estables durante el tratamiento con tenofovir DF. Algunos pacientes requirieron hospitalización y tratamiento renal sustitutivo. De ser necesario, deben considerarse alternativas a los AINE en los pacientes con riesgo de disfunción renal.

La persistencia o el agravamiento del dolor óseo, el dolor de las extremidades, las fracturas, y/o el dolor o la debilidad musculares pueden ser manifestaciones de tubulopatía renal proximal y requieren una evaluación de la función renal en los pacientes de riesgo.

Tratamiento de la infección por VIH-1

Se recomienda el ajuste del intervalo de dosificación de VIRTEN y el control estricto de la función renal en todos los pacientes con aclaramiento de creatinina estimado de 30 a 40 ml/min. No se dispone de datos sobre la seguridad o la eficacia en pacientes con disfunción renal que recibieron VIRTEN según estas pautas de dosificación, de modo que el beneficio potencial de la terapia con VIRTEN se debe evaluar teniendo en cuenta el riesgo potencial de toxicidad renal. No se debe administrar VIRTEN a pacientes con aclaramiento de creatinina estimado de menos de 30 ml/min ni a pacientes que necesiten hemodiálisis.

 

Profilaxis previa a la exposición

No se debe administrar VIRTEN para una indicación de PrEP si el aclaramiento estimado de creatinina es de menos de 60 ml/min. Si se observa una disminución del aclaramiento estimado de cratinina en individuos no infectados mientras se utiliza VIRTEN para la PrEP, evalúe las causas potenciales y vuelva a evaluar los riesgos y beneficios potenciales del uso continuado.

Enfermedad hepática

No se han establecido la seguridad y eficacia de VIRTEN en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes. La farmacocinética de tenofovir se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática y no se requiere ajuste de dosis. La farmacocinética de emtricitabina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Tomando como base el metabolismo hepático mínimo y la vía de eliminación renal de emtricitabina, es poco probable que se requiera un ajuste de dosis de VIRTEN en pacientes que presentan insuficiencia hepática.

Los pacientes infectados por VIH-1 con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen mayor frecuencia de alteración de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARc) y se deben monitorizar de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Efectos renales y óseos en adultos

Efectos renales

Emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por el riñón mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Con el uso de tenofovir disoproxilo se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi).

Monitorización renal

Antes de iniciar VIRTEN para el tratamiento de la infección por VIH-1 o para su uso en la profilaxis pre-exposición, se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los individuos.

En los individuos sin factores de riesgo para enfermedad renal se recomienda que se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) tras dos a cuatro semanas de uso, tras tres meses de uso y cada tres a seis meses a partir de entonces.

En los individuos que presentan riesgo de enfermedad renal es necesaria una monitorización más frecuente de la función renal.

Control renal en pacientes infectados por VIH-1

Si el valor del fosfato sérico es <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye <50 ml/min en cualquier paciente que reciba VIRTEN, la evaluación de la función renal ha de repetirse en la siguiente semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con VIRTEN en pacientes que presentan una disminución del aclaramiento de creatinina <50 ml/min o disminución del fosfato sérico <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con VIRTEN en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.

Control renal en la profilaxis pre-exposición

VIRTEN no ha sido estudiado en individuos no infectados por VIH-1 con aclaramiento de creatinina <60 ml/min y, por lo tanto, no se recomienda su uso para esta población. Si el valor del fosfato sérico es <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye <60 ml/min en cualquier individuo que reciba VIRTEN para la profilaxis pre-exposición, la evaluación de la función renal ha de repetirse en la siguiente semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con VIRTEN en pacientes que presentan una disminución del aclaramiento de creatinina <60 ml/min o disminución del fosfato sérico <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con VIRTEN en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.

Efectos óseos

Las anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a las fracturas) pueden asociarse con tubulopatía renal proximal. Si hay sospechas de anormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada.

Efectos renales y óseos en la población pediátrica

Existen dudas asociadas con los efectos renales y óseos a largo plazo de tenofovir disoproxilo durante el tratamiento de la infección por VIH-1 en la población pediátrica. Además, no se puede determinar por completo la reversibilidad de la toxicidad renal. Por lo tanto, se recomienda un enfoque multidisciplinar para sopesar caso por caso la relación beneficio/riesgo del tratamiento, decidir la supervisión adecuada durante el tratamiento (incluida la decisión de retirar el tratamiento) y considerar la necesidad de complementarlo.

Efectos renales

En un estudio clínico, se han notificado reacciones adversas renales compatibles con tubulopatía renal proximal en pacientes pediátricos infectados por VIH-1 de 2 a <12 años.

Monitorización renal

Se debe evaluar la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) antes del inicio del tratamiento y monitorizar durante el tratamiento como en los adultos infectados por VIH-1 (ver más arriba).

Control renal

Si se confirma que el valor de fosfato sérico es <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) en cualquier paciente pediátrico que reciba VIRTEN, la evaluación de la función renal ha de repetirse dentro de una semana, incluyendo mediciones de la concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina. Si se sospechan o detectan anormalidades renales se debe consultar a un nefrólogo para considerar la interrupción del tratamiento. Se debe considerar también la interrupción del tratamiento con VIRTEN en caso de disminución progresiva de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.

Administración concomitante y riesgo de toxicidad renal

Se aplican las mismas recomendaciones que en los adultos (ver a continuación, Administración concomitante de otros medicamentos).

Insuficiencia renal

El uso de VIRTEN no se recomienda en menores de 18 años de edad con insuficiencia renal. No se debe iniciar tratamiento con VIRTEN en pacientes pediátricos con insuficiencia renal y se debe interrumpir en los pacientes pediátricos que desarrollen insuficiencia renal durante el uso de VIRTEN.

Efectos óseos

El uso de tenofovir disoproxilo puede causar una reducción de la DMO. Actualmente, se desconocen los efectos de los cambios en la DMO asociados a tenofovir disoproxilo sobre la salud ósea a largo plazo y el riesgo de futuras fracturas.

Si se detectan o se sospechan anormalidades óseas en pacientes pediátricos se debe consultar a un endocrino y/o un nefrólogo.

 

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento de peso y de los niveles de glucosa y lípidos en sangre. Tales cambios pueden estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, en algunos casos hay evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en sangre se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Disfunción mitocondrial tras la exposición in útero

Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con estavudina, didanosina y zidovudina. Existen informes de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con pautas de tratamiento que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se hannotificado de forma rara trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto en el utero a análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura un Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del TARGA. Ejemplos relevantes son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Infecciones oportunistas

Los pacientes infectados por VIH-1 que reciban VIRTEN o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la estrecha observación clínica de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Administración concomitante de otros medicamentos

Se debe evitar el uso de VIRTEN con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Si el uso concomitante con fármacos nefrotóxicos es inevitable, se ha de controlar semanalmente la función renal.

Se han notificado casos de fracaso renal agudo tras el inicio de AINE en dosis altas o en administración múltiple, en pacientes infectados por VIH-1 tratados con tenofovir disoproxilo y con factores de riesgo para disfunción renal. Si se administra VIRTEN de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.

Se ha notificado un riesgo más alto de insuficiencia renal en los pacientes infectados por VIH-1 tratados con tenofovir disoproxilo en combinación con un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir o cobicistat. En estos pacientes se requiere una monitorización estrecha de la función renal. En los pacientes infectados por VIH-1 con factores de riesgo renal, se debe evaluar cuidadosamente la administración concomitante de tenofovir disoproxilo con un inhibidor de la proteasa potenciado.

VIRTEN no debe administrarse de forma concomitante con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina como lamivudina. VIRTEN no se debe administrar de forma concomitante con adefovir dipivoxilo.

Uso con ledipasvir y sofosbuvir

Se ha demostrado que la administración concomitante de tenofovir disoproxilo con ledipasvir/sofosbuvir aumenta las concentraciones plasmáticas de tenofovir, especialmente cuando se utiliza en combinación con una pauta para el VIH que contiene tenofovir disoproxilo y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat).

No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo cuando se administra de forma concomitante con ledipasvir/sofosbuvir y un potenciador farmacocinético. Se deben considerar los riesgos y beneficios potenciales asociados a la administración concomitante, particularmente en los pacientes con mayor riesgo de disfunción renal. Se debe controlar a los pacientes que reciben ledipasvir/sofosbuvir de forma concomitante con tenofovir disoproxilo y un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado para detectar reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo.

Administración concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina

No se recomienda la administración concomitante porque genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina. Se han notificado de forma rara pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales. La administración concomitante de tenofovir disproxil fumarato y didanosina a una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de las células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que incrementa la didanosina fosforilada (activa). Una disminución de la dosis a 250 mg de didanosina administrada de forma concomitante con el tratamiento de tenofovir disoproxil fumarato se ha asociado con notificaciones de altos porcentajes de fallo virológico en varias combinaciones evaluadas.

Triple terapia con análogos de nucleósidos

Se ha notificado una alta tasa de fallos virológicos y de aparición de resistencias en una fase temprana en pacientes infectados por VIH-1 cuando tenofovir disoproxilo se combinó con lamivudina y abacavir y también con lamivudina y didanosina en regímenes de administración de una vez al día. Hay una estrecha similitud estructural entre lamivudina y emtricitabina y hay similitudes en la farmacocinética y farmacodinamia de estos dos fármacos. Por tanto, pueden observarse los mismos problemas si VIRTEN se administra con un tercer análogo de nucleósido.

Pacientes de edad avanzada

VIRTEN no se ha estudiado en individuos mayores de 65 años de edad. Es más probable que los individuos mayores de 65 años tengan la función renal disminuida, por tanto, debe tenerse precaución al administrar VIRTEN a las personas mayores.

Excipientes

VIRTEN contiene lactosa monohidrato. En consecuencia, pacientes con problemas hereditarios poco comunes de intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción de glucosagalactosa no deben tomar este fármaco.

 

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Existe un elevado número de datos en mujeres embarazadas (datos de más de 1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Los estudios realizados en animales con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato no han mostrado toxicidad para la reproducción. Por tanto, en casos necesarios se puede considerar el uso de VIRTEN durante el embarazo.

Lactancia

Se ha observado que emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato se excretan en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en recién nacidos/lactantes. Por tanto, VIRTEN no debe utilizarse durante la lactancia.

Como regla general, se recomienda que las mujeres que presentan infección por VIH no alimenten a sus hijos con leche materna bajo ningún concepto, para evitar la transmisión del VIH al lactante.

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de VIRTEN. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato en términos de fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, los individuos deben saber que se han descrito mareos durante el tratamiento tanto con emtricitabina como con tenofovir disoproxilo.

 

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

Infección por VIH-1: Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con emtricitabina y/o tenofovir disoproxil fumarato, fueron náuseas (12%) y diarrea (7%) en un estudio abierto aleatorizado en adultos. El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en este estudio fue coherente con la experiencia previa con estos fármacos, cuando cada uno fue administrado con otros fármacos antirretrovirales.

Profilaxis pre-exposición: No se identificaron nuevas reacciones adversas a VIRTEN a partir de dos estudios aleatorizados controlados con placebo (iPrEx, Partners-PrEP), en los que 2.830 adultos no infectados por VIH-1 recibieron la asociación una vez al día para la profilaxis pre-exposición. Se efectuó un seguimiento de los individuos durante una mediana de 71 semanas y 87 semanas, respectivamente. La reacción adversa más frecuente notificada en el grupo de la asociación de estos dos antirretrovirales en el estudio iPrEx fue cefalea (1%).

Las reacciones adversas con sospecha (o al menos posibilidad) de estar relacionadas con los componentes de VIRTEN a partir de la experiencia en estudios clínicos y post-comercialización en pacientes infectados por VIH-1, son las siguientes:

> 10%: neuromuscular y esquelético: disminución de la densidad mineral ósea (13%).

1% a 10%:

Sistema nervioso central: dolor de cabeza (7%).

Endocrino y metabólico: pérdida de peso (3%).

Gastrointestinal: dolor abdominal (4%).

Hematológicos y oncológicos: niveles anormales de fósforo (<2,0 mg/dl: 10%), disminución de neutrófilos (5%).

Neuromuscular y esquelético: fractura ósea (2%).

<1%, poscomercialización y/o informes de casos: glucosuria, síndrome de reconstitución inmune, proteinuria.

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Insuficiencia renal: Dado que VIRTEN puede causar daño renal, se recomienda monitorizar la función renal. La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras el abandono de tenofovir disoproxil fumarato. Sin embargo, en algunos pacientes infectados por VIH-1, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar del abandono de tenofovir disoproxil fumarato. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo mayor de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxil fumarato.

Interacción con didanosina: No se recomienda la administración concomitante porque genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina. Se han notificado de forma rara pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales.

Parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Al inicio de la TARGA, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARGA. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Otras poblaciones especiales

Individuos con insuficiencia renal: Dado que tenofovir disoproxil fumarato puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en cualquier adulto con insuficiencia renal que reciba la asociación incorporada en VIRTEN. El uso de VIRTEN no se recomienda en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

Exacerbaciones de la hepatitis tras la suspensión del tratamiento: En pacientes infectados por VHB, han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio de hepatitis, tras la suspensión del tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del formulario que se encuentra en la sección de Farmacovigilancia de la página web del ISP.

 

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Dado que VIRTEN contiene emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, cualquier interacción que se haya identificado con estos fármacos individualmente puede ocurrir con VIRTEN. Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

La farmacocinética en estado estacionario de emtricitabina y de tenofovir no se vieron afectadas cuando se administraron juntos emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato versus cada fármaco administrado solo.

Los estudios in vitro y los estudios clínicos de interacción farmacocinética han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por CYP450, entre emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato con otros medicamentos, es escaso.

Uso concomitante no recomendado

VIRTEN no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina, como lamivudina. VIRTEN no se debe administrar de forma concomitante con adefovir dipivoxil.

Didanosina: No se recomienda la administración concomitante de VIRTEN y didanosina, ya que la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina. Manejo: Evite el uso de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina cuando sea posible. Si se combina en adultos con CrCL superior a 60 ml/min, disminuya la didanosina a 250 mg al día si tiene 60 kg o más o a 200 mg si es menos de 60 kg. Evítelo si el CrCL es inferior a 60 ml/min. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia.

Medicamentos eliminados por vía renal: Puesto que emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por los riñones, la co-administración de VIRTEN con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa (p. ej.: cidofovir) pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de emtricitabina, tenofovir y/o de otros medicamentos administrados de forma conjunta.

Debe evitarse el uso de VIRTEN si en la actualidad o recientemente se está administrando un medicamento nefrotóxico. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2.

Otras interacciones

Aciclovir-Valaciclovir: Puede aumentar la concentración sérica de tenofovir disoproxil fumarato. Tenofovir disoproxil fumarato puede también aumentar la concentración sérica de aciclovir-valaciclovir. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Adefovir: Puede disminuir el efecto terapéutico de tenofovir disoproxil fumarato. Adefovir puede aumentar la concentración sérica de tenofovir disoproxil fumarato. tenofovir disoproxil fumarato puede aumentar la concentración sérica de adefovir. Riesgo X: Evite la combinación.

Aminoglucósidos: Puede aumentar la concentración sérica de tenofovir disoproxil fumarato. Tenofovir disoproxil fumarato puede aumentar la concentración sérica de aminoglucósidos. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Atazanavir: Tenofovir disoproxil fumarato puede disminuir la concentración sérica de atazanavir. Atazanavir puede aumentar la concentración sérica de tenofovir disoproxil fumarato. Manejo: Use atazanavir potenciado en adultos; administre la combinación (atazanavir/ritonavir o atazanavir/cobicistat con tenofovir) como una sola dosis diaria con alimentos. Los pacientes pediátricos, las pacientes embarazadas y el uso de bloqueadores H2 requieren cambios de dosis. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia.

Cabozantinib: Los inhibidores de MRP2 pueden aumentar la concentración sérica de Cabozantinib. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Ganciclovir-Valganciclovir: Tenofovir disoproxil fumarato puede aumentar la concentración sérica de Ganciclovir-Valganciclovir. Ganciclovir-Valganciclovir puede aumentar la concentración sérica de tenofovir disoproxil fumarato. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Ledipasvir: Puede aumentar la concentración sérica de tenofovir disoproxil fumarato. Manejo: Evite esta combinación si se usa TDF como parte del producto elvitegravir/ cobicistat/emtricitabina/TDF. Considere alternativas cuando se use TDF con un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir o cobicistat. Controle el aumento de la toxicidad del TDF si se combina. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia.

Lopinavir: Puede potenciar el efecto nefrotóxico de tenofovir disoproxil fumarato. Lopinavir puede aumentar la concentración sérica de tenofovir disoproxil fumarato. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Agentes antiinflamatorios no esteroideos: pueden aumentar el efecto nefrotóxico de tenofovir disoproxil fumarato. Manejo: busque alternativas a estas combinaciones siempre que sea posible. Evite el uso de tenofovir disoproxil fumarato con múltiples AINE o cualquier AINE administrado en dosis altas debido al riesgo potencial de insuficiencia renal aguda. El diclofenaco parece conferir el mayor riesgo. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia.

Agentes antiinflamatorios no esteroideos (tópicos): pueden potenciar el efecto nefrotóxico de tenofovir disoproxil fumarato. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Orlistat: Puede disminuir la concentración sérica de agentes antirretrovirales. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Simeprevir: Tenofovir disoproxil fumarato puede disminuir la concentración sérica de Simeprevir. Simeprevir puede aumentar la concentración sérica de tenofovir disoproxil fumarato. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Tipranavir: Tenofovir disoproxil fumarato puede disminuir la concentración sérica de Tipranavir. Tipranavir puede disminuir la concentración sérica de tenofovir disoproxil fumarato. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Velpatasvir: Puede aumentar la concentración sérica de tenofovir disoproxil fumarato. Riesgo C: monitorizar la terapia.

Voxilaprevir: Tenofovir disoproxil fumarate puede aumentar la concentración sérica de Voxilaprevir. Voxilaprevir puede aumentar la concentración sérica de tenofovir disoproxil fumarato. Riesgo C: monitorizar la terapia.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Dosis recomendada para el tratamiento de la infección por VIH-1

La dosis recomendada de VIRTEN para pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más, con un peso corporal superior o igual a 35 kg, es de 1 comprimido (conteniendo 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir DF), una vez al día por vía oral, con o sin alimentos.

Dosis recomendada para la profilaxis previa a la exposición

La dosis de VIRTEN para pacientes adultos no infectados por VIH-1 es de 1 comprimido (conteniendo 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir DF), una vez al día por vía oral, con o sin alimentos.

Si se omite una dosis de VIRTEN en el plazo de 12 horas desde la hora habitual de administración, se debe tomar VIRTEN lo antes posible y se debe continuar con la pauta habitual de administración. Si se omite una dosis de VIRTEN más de 12 horas y es casi la hora de la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis omitida y se debe continuar con la pauta habitual de administración.

Si se vomita en el plazo de 1 hora después de tomar VIRTEN, se debe tomar otro comprimido. Si se vomita más de 1 hora después de  tomar VIRTEN, no se debe tomar una segunda dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: No se requiere ningún ajuste en la dosis.

Insuficiencia renal: Emtricitabina y tenofovir se eliminan mediante excreción renal y la exposición a emtricitabina y tenofovir aumenta en individuos con disfunción renal.

Adultos con insuficiencia renal: VIRTEN sólo debe utilizarse en los individuos con un aclaramiento de creatinina (CrCl) <80 ml/min si se considera que los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales. Ver Tabla 1.

Tabla 1: Recomendaciones de administración en adultos con insuficiencia renal

 

Insuficiencia renal (tipo de gravedad) Tratamiento de la infección

por VIH-1

Profilaxis pre-exposición
 

Insuficiencia renal leve

(CrCl 50-80 mL/min)

Datos limitados de estudios clínicos apoyan la administración de VIRTEN una vez al día. Datos limitados de estudios clínicos apoyan la administración de VIRTEN una vez al día en individuos no infectados por VIH-1 con CrCl 60–80 ml/min.

No se recomienda el uso de VIRTEN en pacientes no infectados por VIH-1 con CrCl <60 ml/min, ya que no se ha estudiado en esta población.

Insuficiencia renal moderada

(CrCl 30-49 mL/min)

Se recomienda la administración de VIRTEN cada 48 horas, según la modelización de datos farmacocinéticos para emtricitabina y tenofovir disoproxilo obtenidos tras la administración de una dosis única en sujetos no infectados

por VIH con diferentes grados

de insuficiencia renal.

No se recomienda VIRTEN en esta población.
Insuficiencia renal grave

(CrCl < 30 ml/min) y pacientes en hemodiálisis

VIRTEN no se recomienda ya que no se puede conseguir una adecuada reducción de dosis con el comprimido de combinación. No se recomienda VIRTEN en esta población.

 

Pacientes pediátricos con insuficiencia renal: El uso de VIRTEN no se recomienda en pacientes pediátricos infectados por VIH-1 menores de 18 años con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de VIRTEN en niños menores de 12 años.

Forma de administración

Administración oral. Es preferible que VIRTEN se tome con alimentos.

Los comprimidos de VIRTEN pueden deshacerse en aproximadamente 100 ml de agua, zumo de naranja o de uva y tomarse inmediatamente.

 

SOBREDOSIFICACIÓN

En caso de sobredosis, deberá vigilarse al individuo por si hay evidencia de toxicidad, y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.

Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminarse con diálisis peritoneal.

 

PRESENTACIÓN

VIRTEN se presenta en un envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

 

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