NYVEM®

ANTIEMETICO

COMPOSICIÓN

Cada comprimido recubierto entérico contiene:
Doxilamina succinato………………………………………..10 mg
Piridoxina clorhidrato……………………………………….10 mg
Excipientes c.s.: celulosa, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, hipromelosa, Macrogol, óxido de hierro rojo, magnesio trisilicato, óxido de hierro amarillo, copolímero de ácido metacrílico, talco, dióxido de titanio, trietilcitrato, bicarbonato de sodio, Laurilsulfato de sodio.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Y FARMACODINÁMICAS

El succinato de doxilamina es un derivado de la monoetanolamina, un antihistamínico de primera generación que bloquea de forma competitiva, reversible e inespecífica a los receptores H1; además es un antagonista inespecífico capaz de bloquear también a los receptores muscarínicos centrales o periféricos, con sustancial actividad anticolinérgica pero menos potente que otras etanolaminas.
Su acción antiemética se asocia al bloqueo de los receptores H1 y colinérgicos centrales, aunque no está totalmente probada.
Su acción antialérgica se debe al bloqueo de los receptores H1, disminuyendo los efectos sistémicos de la histamina, es decir, disminución de la permeabilidad vascular, enrojecimiento y edema asociado.
Su acción sedante está en relación con su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y su elevada afinidad por los receptores H1 centrales. La doxilamina presenta unos efectos sedantes superiores a los de otras etanolaminas. Si se toma en dosis elevadas presenta efectos anticolinérgicos tal y como acontece con otros bloqueantes H1.
El hidrocloruro de piridoxina (Vitamina B6) es una vitamina hidrosoluble, activo bajo la forma de fosfato de piridoxal. Participa como cofactor enzimático en numerosas reacciones bioquímicas implicadas en el fraccionamiento digestivo de las proteínas y aminoácidos y, en menor medida, en el de los lípidos y glúcidos. Interviene en el metabolismo de los ácidos grasos no saturados (conversión del ácido linoleico en ácido araquidónico). Coenzima de transaminasas y de descarboxilasas. Permite la transformación del triptófano en ácido nicotínico. Se administra debido a que el déficit de piridoxina en el cuerpo también puede ser un factor que ocasiona náusea y vómitos durante el embarazo.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

La farmacocinética de doxilamina succinato/piridoxina clorhidrato se ha caracterizado en mujeres adultas sanas no embarazadas.
Los resultados farmacocinéticos de la doxilamina y la piridoxina, incluidos sus metabolitos de vitamina B6, piridoxal, piridoxal 5′-fosfato, piridoxamina y piridoxamina 5′-fosfato, se resumen en las Tablas 1 a 4.

Absorción

Se llevó a cabo un estudio abierto de dosis única (dos comprimidos) y dosis múltiple (cuatro comprimidos diarios) para evaluar la seguridad y el perfil farmacocinético de doxilamina succinato/piridoxina clorhidrato administrado en mujeres adultas sanas no embarazadas. Se administraron dosis únicas (dos comprimidos a la hora de acostarse) los días 1 y 2. Se administraron dosis múltiples (un comprimido por la mañana, un comprimido por la tarde y dos comprimidos a la hora de acostarse) los días 3-18.
Se recolectaron muestras de sangre para el análisis farmacocinético antes y después de la dosis los días 2 y 18, así como antes de la dosis antes de acostarse solamente (mínimo) los días 9, 10, 11, 16, 17 y 18.
La doxilamina y la piridoxina se absorben en el tracto gastrointestinal, principalmente en el yeyuno.
La Cmáx de la doxilamina y la piridoxina se alcanzan en 7.5 y 5.5 horas, respectivamente (ver Tabla 1).
Tabla 1 – Farmacocinética de dosis única y dosis múltiple de doxilamina succinato/piridoxina clorhidrato en mujeres adultas sanas no embarazadas.

La administración de dosis múltiples de doxilamina succinato/piridoxina clorhidrato da como resultado un aumento de las concentraciones de doxilamina, así como un aumento de la Cmáx y el AUC0-último de absorción de la doxilamina. El tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima no se ve afectado por dosis múltiples. El índice de acumulación medio es superior a 1,0, lo que sugiere que la doxilamina se acumula después de dosis múltiples (ver Tabla 2).
Aunque no se observó acumulación de piridoxina, el índice de acumulación medio para cada metabolito (piridoxal, piridoxal 5′-fosfato y piridoxamina 5′-fosfato) es más de 1.0 después de la administración de dosis múltiples de doxilamina succinato/piridoxina clorhidrato. El tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima no se ve afectado por dosis múltiples (ver Tabla 1).
Tabla 2 – Farmacocinética de doxilamina y piridoxina después de la administración de dosis única y dosis múltiple de doxilamina succinato/piridoxina clorhidrato a mujeres adultas sanas no embarazadas.

Efecto de la comida: La administración de alimentos retrasa la absorción tanto de doxilamina como de piridoxina. Este retraso se asocia con un pico de concentración más bajo de doxilamina, pero el grado de absorción no se ve afectado (ver Tabla 3).
El efecto de los alimentos sobre la concentración máxima y el grado de absorción del componente piridoxina es más complejo porque los metabolitos: piridoxal, piridoxamina, piridoxal 5’-fosfato y piridoxamina 5 ’fosfato también contribuyen a la actividad biológica. Los alimentos reducen significativamente la biodisponibilidad de la piridoxina, disminuyendo su Cmáx y AUC en aproximadamente un 50% en comparación con las condiciones de ayuno. De manera similar, la comida reduce significativamente el AUC del piridoxal y reduce su Cmáx en un 50% en comparación con las condiciones de ayuno. Por el contrario, la comida aumenta ligeramente la Cmáx del piridoxal 5′-fosfato y el grado de absorción. En cuanto a la piridoxamina y la piridoxamina 5′-fosfato, la velocidad y el grado de absorción parecen disminuir en condiciones de alimentación.
Tabla 3 – Farmacocinética de doxilamina y piridoxina después de la administración de doxilamina succinato/piridoxina clorhidrato en condiciones de alimentación y ayuno en mujeres adultas sanas no embarazadas.

Distribución
La piridoxina se une en gran medida a las proteínas, principalmente a la albúmina. Su principal metabolito activo, el piridoxal 5′-fosfato (PLP) representa al menos el 60% de las concentraciones circulantes de vitamina B6.
Metabolismo
La doxilamina se biotransforma en el hígado por N-desalquilación a sus metabolitos principales N-desmetildoxilamina y N, N didesmetildoxilamina.
La piridoxina es un profármaco que se metaboliza principalmente en el hígado.
Excreción
Los principales metabolitos de la doxilamina, N-desmetil-doxilamina y N, N-didesmetildoxilamina, se excretan por vía renal.
La vida media de eliminación terminal de la doxilamina y la piridoxina es de 12,5 horas y 0,5 horas, respectivamente (ver Tabla 4).
Tabla 4 – Vida media de eliminación terminal (T1/2el) para doxilamina succinato/piridoxina clorhidrato administrado como una dosis única de dos comprimidos en condiciones de ayuno en mujeres adultas sanas no embarazadas.

INDICACIONES
NYVEM® está indicado para el alivio de las náuseas y los vómitos del embarazo.
REACCIONES ADVERSAS
• Somnolencia
• Caídas u otros accidentes resultantes del efecto del uso combinado de este medicamento con depresores del SNC, incluido el alcohol.
Experiencia en ensayos clínicos con la combinación de Doxilamina succinato / Piridoxina clorhidrato
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
La seguridad y eficacia de Doxilamina succinato/Piridoxina clorhidrato se comparó con placebo en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego en 261 mujeres con náuseas y vómitos del embarazo. La edad gestacional media en el momento de la inscripción fue de 9,3 semanas, con un rango de 7 a 14 semanas de gestación. Las reacciones adversas de Doxilamina succinato/Piridoxina clorhidrato que ocurrieron con una incidencia ≥5% y excedieron la incidencia de placebo se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5: Número (porcentaje) de sujetos con ≥5% de reacciones adversas en un estudio de 15 días controlado con placebo de Doxilamina succinato/Piridoxina clorhidrato (solo se muestran aquellas reacciones adversas que ocurren con una incidencia ≥5% y con una mayor incidencia con Doxilamina succinato/Piridoxina clorhidrato que con placebo).

Experiencia de post comercialización
Los siguientes eventos adversos, enumerados alfabéticamente, se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de la combinación de 10 mg de succinato de doxilamina y 10 mg de clorhidrato de piridoxina. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
• Trastornos cardíacos: disnea, palpitaciones, taquicardia.
• Trastornos del oído y del laberinto: vértigo.
• Trastornos oculares: visión borrosa, alteraciones visuales.
• Trastornos gastrointestinales: distensión abdominal, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea.
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: malestar torácico, fatiga, irritabilidad, malestar Inmune.
• Trastornos del sistema: hipersensibilidad.
• Trastornos del sistema nervioso: mareos, dolor de cabeza, migrañas, parestesia, hiperactividad psicomotora.
• Trastornos psiquiátricos: ansiedad, desorientación, insomnio, pesadillas.
• Trastornos renales y urinarios: disuria, retención urinaria.
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: hiperhidrosis, prurito, erupción cutánea, erupción maculo-papular.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
Actividades que requieren alerta mental
NYVEM® puede causar somnolencia debido a las propiedades anticolinérgicas del succinato de doxilamina, un antihistamínico. Las mujeres deben evitar participar en actividades que requieran un estado de alerta mental completo, como conducir u operar maquinaria pesada, mientras usan este medicamento hasta que su médico les autorice a hacerlo.
No se recomienda el uso de NYVEM® si una mujer está usando simultáneamente depresores del sistema nervioso central (SNC), incluido el alcohol. La combinación puede provocar una somnolencia intensa que puede provocar caídas o accidentes.
Condiciones médicas concomitantes
NYVEM® tiene propiedades anticolinérgicas y, por lo tanto, debe usarse con precaución en mujeres con: asma, aumento de la presión intraocular, glaucoma de ángulo estrecho, úlcera péptica estenosante, obstrucción piloroduodenal y obstrucción del cuello de la vejiga urinaria. Se ha demostrado que los antihistamínicos reducen el volumen de las secreciones bronquiales con aumento de la viscosidad dificultando la expectoración bronquial, que puede derivar en obstrucción respiratoria por lo que podría agravar estos cuadros, se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes.

Interferencia en pruebas de detección de metadona, opiáceos y fosfato de fenciclidina (FFC) en orina:
Ha habido informes de pruebas de detección de orina falsas positivas para metadona, opiáceos y FFC con el uso de succinato de doxilamina/clorhidrato de piridoxina.

Información importante sobre alguno de los componentes de este medicamento
Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1mmol) en cada comprimido gastrorresistente; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en niños menores de 18 años.
Se han informado muertes por sobredosis de doxilamina en niños. Los casos de sobredosis se han caracterizado por coma, convulsiones de gran mal y paro cardiorrespiratorio. Los niños parecen tener un alto riesgo de paro cardiorrespiratorio. Se ha informado una dosis tóxica para niños de más de 1.8 mg/kg. Un niño de 3 años murió 18 horas después de ingerir 1.000 mg de succinato de doxilamina. Sin embargo, no existe correlación entre la cantidad de doxilamina ingerida, el nivel plasmático de doxilamina y la sintomatología clínica.

Reacciones de fotosensibilidad: Con algunos antihistamínicos se ha observado aumento de la sensibilidad de la piel al sol con fotodermatitis por lo que no se recomienda tomar sol durante el tratamiento.
• Su efecto antiemético puede interferir el diagnóstico de la apendicitis.
• Puede enmascarar síntomas de ototoxicidad (como tinnitus o vértigo), por lo que debe administrarse con precaución en pacientes tratados concomitantemente con fármacos potencialmente ototóxicos.
• Debe tener precaución en pacientes epilépticos, ya que los antihistamínicos se han asociado en ocasiones con reacciones paradójicas de hiperexcitabilidad, incluso a dosis terapéuticas.

EMBARAZO, FERTILIDAD Y LACTANCIA
Embarazo
Resumen de riesgo
NYVEM® está destinado al tratamiento de las náuseas y los vómitos del embarazo en mujeres que no responden al tratamiento conservador. Los riesgos maternos se analizan en toda la monografía. No se ha informado de un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en estudios epidemiológicos en mujeres embarazadas.
En la población general de EE. UU., los riesgos de fondo estimados de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos son del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente.
Datos
Datos humanos
La combinación de succinato de doxilamina e hidrocloruro de piridoxina ha sido objeto de muchos estudios epidemiológicos (cohorte, casos y controles y metaanálisis) diseñados para detectar una posible teratogenicidad. Un metaanálisis de 16 estudios de cohortes y 11 estudios de casos y controles publicados entre 1963 y 1991 no informó un aumento del riesgo de malformaciones por exposiciones al succinato de doxilamina y al clorhidrato de piridoxina durante el primer trimestre, con o sin clorhidrato de diciclomina. Un segundo metaanálisis de 12 estudios de cohortes y 5 estudios de casos y controles publicados entre 1963 y 1985 no informó relaciones estadísticamente significativas entre las anomalías fetales y el uso en el primer trimestre de la combinación de succinato de doxilamina y clorhidrato de piridoxina con o sin clorhidrato de diciclomina.
Lactancia
Las mujeres no deben amamantar mientras usan este medicamento.
El peso molecular del succinato de doxilamina es lo suficientemente bajo como para esperar que pase a la leche materna. Se han informado excitación, irritabilidad y sedación en lactantes presuntamente expuestos al succinato de doxilamina a través de la leche materna. Los bebés con apnea u otros síndromes respiratorios pueden ser particularmente vulnerables a los efectos sedantes de NYVEM®, lo que da como resultado un empeoramiento de su apnea o afecciones respiratorias.
El clorhidrato de piridoxina se excreta en la leche materna. No ha habido informes de eventos adversos en bebés presuntamente expuestos al clorhidrato de piridoxina a través de la leche materna.

POBLACIONES ESPECIALES
Raza: No se han realizado estudios farmacocinéticos relacionados con la raza.
Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática.
Insuficiencia renal: No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal.
Población pediátrica
Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en niños menores de 18 años.
EFECTOS SOBRE LA HABILIDAD PARA CONDUCIR O MANEJAR MAQUINARIA PESADA
Este medicamento puede causar somnolencia en algunos pacientes, por lo tanto, las mujeres deben evitar participar en actividades que requieran un estado de alerta mental completo, como conducir u operar maquinaria pesada, mientras usan NYVEM®.
CONTRAINDICACIONES
NYVEM® está contraindicado en mujeres con cualquiera de las siguientes condiciones:
Hipersensibilidad conocida al succinato de doxilamina, otros antihistamínicos derivados de etanolamina, clorhidrato de piridoxina o cualquier componente de este medicamento.
Los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) intensifican y prolongan los efectos adversos de este medicamento sobre el sistema nervioso central.
Reacciones de hipersensibilidad a algún otro antihistamínico H1.
Porfiria.
Crisis asmática.

INTERACCIONES
Interacción con fármacos
El uso de NYVEM® está contraindicado en mujeres que toman inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), que prolongan e intensifican los efectos anticolinérgicos (secantes) de los antihistamínicos. No se recomienda el uso simultáneo de alcohol y otros depresores del SNC (como sedantes hipnóticos y tranquilizantes) con este medicamento.
Interacciones entre medicamentos y alimentos
Un estudio de efectos de los alimentos demostró que el retraso en el inicio de la acción de este medicamento puede retrasarse aún más y puede ocurrir una reducción en la absorción cuando los comprimidos se toman con alimentos. Por lo tanto, NYVEM® debe tomarse con el estómago vacío con un vaso de agua.
Pruebas de orina falsas positivas para metadona, opiáceos y FFC
Pueden producirse pruebas de detección de fármacos falsos positivos para metadona, opiáceos y FFC con el uso de succinato de doxilamina / clorhidrato de piridoxina. Deben utilizarse pruebas de confirmación, como la espectrometría de masas por cromatografía de gases (GC-MS), para confirmar la identidad de la sustancia en caso de un resultado de inmunoensayo positivo.
DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Carcinogenicidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad de dos años en ratas y ratones con succinato de doxilamina. No es probable que el succinato de doxilamina tenga potencial carcinogénico en humanos. No se ha evaluado el potencial carcinogénico del clorhidrato de piridoxina.
POSOLOGÍA
NYVEM® se administra por vía oral.
Si las náuseas son matutinas tomar dos comprimidos al acostarse.
Si las náuseas se tienen durante el día tomar un comprimido por la mañana y otro por la tarde.
SOBREDOSIS
Signos y síntomas de sobredosis
NYVEM® es una formulación de liberación gastrorresistente, por lo tanto, los signos y síntomas de intoxicación pueden no ser evidentes de inmediato.
Los signos y síntomas de una sobredosis pueden incluir inquietud, sequedad de boca, pupilas dilatadas, somnolencia, vértigo, confusión mental y taquicardia.
En dosis tóxicas, la doxilamina exhibe efectos anticolinérgicos, que incluyen convulsiones, rabdomiólisis, insuficiencia renal aguda y muerte.
Manejo de la sobredosis
Si se necesita tratamiento, consiste en lavado gástrico o carbón activado, irrigación de todo el intestino y tratamiento sintomático.
PRESENTACIONES
NYVEM® se presenta en un envase que contiene 30 comprimidos recubiertos.
PRECAUCIONES DE ALMACENAMIENTO
Conservar a temperatura inferior a 30 ºC.