Litasina

ANTIBIÓTICO

COMPOSICIÓN
LITASINA inyectable I.V.: Cada bolsa contiene: Linezolid 600 mg en 300 ml. Cada ml de solución inyectable contiene: Linezolid 2 mg (1 ml).
Excipientes: Dextrosa monohidrato, citrato de sodio dihidrato, ácido cítrico anhidro, agua para inyectables c.s. pH ajustado a 4,8 con hidróxido de sodio o ácido clorhídrico. El contenido de sodio (Na+) es 0.38 mg/ml (5 mEq por bolsa de 300 ml; 3.3 mEq por bolsa de 200 ml; y 1.7 mEq por bolsa de 100 ml).

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS
Linezolid es un agente antibacteriano sintético perteneciente a las oxazolidinonas, que posee actividad in vitro frente a bacterias aeróbicas Gram-positivas y microorganismos anaerobios. Linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas de las bacterias al unirse al ribosoma bacteriano (23S de la subunidad 50S) impidiendo la formación del complejo de iniciación funcional 70S que es un componente esencial del proceso de translación.
In vitro, el efecto postantibiótico (EPA) de linezolid para el Staphylococcus aureus fue de 2 horas aproximadamente. En modelos animales, el EPA in vivo fue de 3,6 y 3,9 horas para el Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae, respectivamente.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Absorción:
Tras la administración intravenosa de Linezolid 600 mg 2 veces al día, las Cmax y Cmin plasmáticas de linezolid (media y [DE]) determinadas en el estado estacionario fueron de 15,1 [2,5] mg/l y 3,68 [2,68] mg/l, respectivamente.
En otro estudio, tras administrar 600 mg dos veces al día por vía oral hasta alcanzar niveles estables, las Cmax y Cmin fueron de 21,2 [5,8] mg/l y 6,15 [2,94] mg/l, respectivamente. Los niveles estables se alcanzaron al segundo día de administración.
Distribución:
El volumen de distribución medio en el estado estacionario en adultos sanos es de 40-50 litros y se aproxima al agua corporal total. La unión a proteínas plasmáticas se sitúa alrededor de un 31% y no es dependiente de la concentración.
En estudios con voluntarios, las concentraciones de linezolid tras múltiples dosis se determinaron en varios fluidos corporales de un número limitado de sujetos. Las proporciones de linezolid en saliva y sudor frente al plasma fueron de 1,2:1,0 y 0,55:1,0, respectivamente. Las proporciones en el fluido de revestimiento epitelial y células alveolares del pulmón determinadas con Cmax en el estado estacionario fueron de 4,5:1,0 y 0,15:1,0, respectivamente. En un estudio en sujetos con derivaciones ventrículo-peritoneales sin inflamación meníngea significativa, la Cmax entre el linezolid en el líquido cefalorraquídeo y en el plasma fue de 0,7:1,0 después de la administración de dosis múltiples de linezolid.
Metabolismo o Biotransformación:
Linezolid se metaboliza principalmente por la oxidación del anillo morfolínico, dando lugar, principalmente, a la formación de dos metabolitos inactivos del ácido carboxílico de anillo abierto: el ácido aminoetoxiacético (PNU-142300) y la hidroxietilglicina (PNU-142586). La hidroxietilglicina (PNU- 142586) es el metabolito humano predominante y se cree que se forma a través de un proceso no enzimático. El metabolito ácido aminoetoxiacético (PNU-143000) es menos abundante. También se han caracterizado otros metabolitos inactivos menores.
Eliminación:
En pacientes con la función renal normal o con insuficiencia renal leve o moderada, linezolid, en el estado estacionario, se excreta principalmente en orina como PNU-142586 (40%), fármaco inalterado (30%) y PNU-143000 (10%). Virtualmente en las heces no se halla linezolid inalterado, mientras que aproximadamente un 6% y 3% de cada dosis aparece como PNU-142586 y PNU-143000, respectivamente. La semivida de eliminación media de linezolid es de 5-7 horas.
El aclaramiento extrarrenal constituye aproximadamente un 65% del aclaramiento total de linezolid. Al incrementar la dosis de linezolid, se observa un pequeño grado de no-linealidad en el aclaramiento. Esto parece deberse a que el aclaramiento renal y extrarrenal de linezolid disminuyen a medida que aumentan la dosis de linezolid. Sin embargo, la diferencia en el aclaramiento es pequeña y no se refleja en la semivida de eliminación aparente.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: En un grupo de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), se observó un aumento de los dos metabolitos principales del linezolid entre 7-8 veces después de administrar una dosis única de 600 mg. No obstante, no se incrementó el AUC del fármaco inalterado. Aunque existe un cierto grado de eliminación de los metabolitos principales de linezolid por hemodiálisis, los niveles plasmáticos de los metabolitos fueron aun considerablemente más elevados después de la diálisis tras dosis únicas de 600 mg que los observados en pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve o moderada. En 24 pacientes con insuficiencia renal grave, 21 de los cuales estaban sometidos a hemodiálisis regularmente, las concentraciones plasmáticas máximas de los 2 metabolitos principales tras varios días de tratamiento fueron 10 veces superiores a las observadas en pacientes con función renal normal, en cambio los niveles plasmáticos máximos de linezolid no se modificaron. No se ha establecido la relevancia clínica de estas observaciones porque los datos de seguridad disponibles en la actualidad no son suficientes. Insuficiencia hepática: Datos limitados indican que los metabolitos de linezolid PNU- 143000 y PNU-142586, no se alteran en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases Child-Pugh A o B). En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase Child-Pugh C) la farmacocinética de linezolid no se ha evaluado. Sin embargo, como linezolid es metabolizado por un proceso no enzimático, no se espera que el deterioro de la función hepática altere significativamente su metabolismo. Población pediátrica (<18 años): Estudios farmacocinéticos indican que tras dosis únicas y múltiples en niños (de 1 semana a 12 años) el aclaramiento de linezolid (en base a kg de peso corporal) fue mayor en pacientes pediátricos que en adultos, pero disminuyó al aumentar la edad. En niños de 1 semana a 12 años, la administración de 10 mg/kg cada 8 horas dio lugar a una exposición similar a la alcanzada tras la administración de 600 mg dos veces al día en adultos. En neonatos de hasta 1 semana de edad, el aclaramiento sistémico de linezolid (en base a kg de peso corporal) aumenta rápidamente en la primera semana de vida. Por tanto, los neonatos que reciben 10 mg/kg cada 8 horas tendrían la mayor exposición sistémica en el primer día después del nacimiento. Sin embargo, no se espera una acumulación excesiva con este régimen posológico durante la primera semana de vida ya que el aclaramiento aumenta rápidamente durante ese periodo. En adolescentes (12 a 17 años) la farmacocinética de linezolid fue similar a la de adultos tras la administración de una dosis de 600 mg. Por tanto, en adolescentes que reciben una dosis 600 mg cada 12 horas la exposición será similar a la de los adultos que reciben la misma dosis. En pacientes pediátricos con shunt ventrículo-peritoneal a los que se administró 10 mg/kg de linezolid, bien cada 12 horas o cada 8 horas, se observaron concentraciones variables de linezolid en el líquido cerebroraquídeo (LCR) después de la administración de dosis únicas o dosis múltiples de linezolid. No se alcanzaron consistentemente o se mantuvieron concentraciones terapéuticas en el LCR. Por tanto, no se recomienda el uso de linezolid en el tratamiento empírico de pacientes pediátricos con infecciones del sistema nervioso central. Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética de linezolid no se altera significativamente en pacientes de 65 o más años. Mujeres: Las mujeres tienen un volumen de distribución ligeramente inferior a los hombres y el aclaramiento medio se reduce aproximadamente un 20% cuando se corrige según el peso corporal. Las concentraciones plasmáticas en mujeres son algo mayores, lo que puede atribuirse en parte a las diferencias en el peso corporal. Sin embargo, y debido a que la semivida media de linezolid no es significativamente distinta entre hombres y mujeres, no se espera que las concentraciones plasmáticas en mujeres sean sustancialmente superiores a las que se sabe que son bien toleradas; por tanto, no se requiere ajuste de dosis.

INDICACIONES
Tratamiento de infecciones causadas por cepas sensible en: neumonía nosocomial causada por staphylococcus aureus (cepas sensibles y resistentes a meticilina) o streptococcus (solo cepas sencible a la penicilina). Terapia de combinación puede indicarse si los patógenos incluyen organismos gram negativo en infecciones a la piel y tejidos blandos complicadas causadas por staphylococcus aureus (cepas sensibles y resistentes a meticilina), streptococcus pyogenes o streptococcus agalactiae. Terapia de combinacion puede indicarse si los patogenos incluyen organismos gram negativo en infecciones a la piel y tejidos blandos no complicadas causadas por staphylococcus aureus (cepas sensibles a meticilina), o streptococcus pyogenes. neumonía adquirida en la comunidad por streptococcus pneumoniae (solo cepas susceptibles a la penicilina), incluyendo casos de bacteremia concurrente, o staphylococcus aureus (solo cepas sencibles a la meticilina). Infecciones por enterococcus faecium resistente a vancomicina, incluyendo casos de bacteremia concurrente. Tratamiento de infecciones de pie diabetico sin osteomielitis concomitante.

CONTRAINDICACIONES
En pacientes que tienen una conocida hipersensibilidad a linezolid o a alguno de los otros componentes del producto. Linezolid no debe utilizarse en pacientes que estén tomando algún medicamento que inhiba las monoamino oxidasas A o B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida) o dentro de 2 semanas de tomar tales medicamentos. A menos que los pacientes sean monitoreados, linezolid no debe administrarse a pacientes con hipertensión no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis y/o pacientes que toman agentes simpaticomiméticos. A menos que los pacientes sean cuidadosamente observados, linezolid no debe administrarse a pacientes con síndrome carcinoide y/o pacientes que toman alguno de los siguientes medicamentos: inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas del receptor serotonina 5-HT1, meperidina o buspirona.

Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia: No hay datos adecuados del uso de linezolid en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado efectos en la reproducción. El riesgo potencial para los humanos es desconocido. LITASINA no debe ser usado durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, es decir, si el médico tratante determina que el beneficio potencial para el paciente sobrepasa al riesgo potencial.
Los datos en animales sugieren que linezolid puede pasar a la leche materna, y por consiguiente, debe interrumpirse la lactancia previa a la administración.

ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES
Se ha reportado mielosupresión reversible (anemia, trombocitopenia, leucopenia y pancitopenia) que puede ser dependiente de la duración de la terapia en algunos pacientes a los que se les administró linezolida. Debe considerarse un monitoreo de los conteos completos de las células sanguíneas para pacientes con un riesgo aumentado de hemorragia, que tengan una mielosupresión preexistente, que reciban medicamentos de manera simultánea que puedan disminuir los niveles de hemoglobina o el conteo o la función de las plaquetas, o que reciban linezolida por más de 2 semanas. Se ha informado colitis pseudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo el linezolida, y puede variar en gravedad desde leve hasta potencialmente mortal. Se ha reportado diarrea asociada al Clostridium difficile (DACD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo el linezolida, y puede variar en gravedad desde leve hasta potencialmente mortal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que conduce a un sobrecrecimiento de C. difficile. C. difficile produce toxinas A y B, lo que contribuye al desarrollo de DACD. Las cepas de C. difficile productoras de hipertoxinas causan una mayor morbilidad y mortalidad, dado que estas infecciones pueden ser resistentes a la terapia antimicrobiana y pueden requerir de una colectomía. Se debe considerar la DACD en todos los pacientes que presenten diarrea después del uso de antibióticos. Se debe hacer un seguimiento cuidadoso del historial clínico, dado que se ha informado la ocurrencia de DACD más de 2 meses después de la administración de agentes antibacterianos. Se ha informado neuropatía periférica y óptica en pacientes tratados con linezolida, principalmente aquellos pacientes que han recibido el tratamiento por un período mayor a la máxima duración recomendada de 28 días. En los casos de neuropatía óptica que progresaron a pérdida de la visión, los pacientes fueron tratados por períodos extendidos mayores a la duración máxima recomendada. Si se presentan síntomas de deficiencia visual, tales como cambios en la agudeza visual, cambios en el color de la visión, visión borrosa o defectos en el campo visual, se recomienda realizar una evaluación oftalmológica de forma expedita. Deben monitorearse las funciones visuales en todos los pacientes a los que se les administre linezolida por períodos prolongados (mayores o iguales a 3 meses) y en todos los pacientes que indiquen nuevos síntomas visuales sin importar la duración de la terapia con linezolida. Si se presenta neuropatía óptica o periférica, el uso sostenido de linezolida en estos pacientes debe sopesarse tomando en cuenta los riesgos potenciales. Se ha informado acidosis láctica con el uso de linezolida. Los pacientes que desarrollen náuseas o vómito recurrentes, acidosis inexplicable o un bajo nivel de bicarbonato durante la administración de linezolida deben recibir atención médica inmediatamente. En muy pocas ocasiones se han informado convulsiones en pacientes tratados con linezolida. En la mayoría de estos casos se indicaron antecedentes de convulsiones o de factores de riesgo de convulsiones. Se ha reportado síndrome de la serotonina espontáneo asociado con la administración simultánea de linezolida y agentes serotonérgicos, incluyendo antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Cuando la administración de LITASINA de manera conjunta con agentes serotonérgicos sea clínicamente apropiada, debe observarse cuidadosamente a los pacientes para detectar signos y síntomas del síndrome de la serotonina, tales como disfunción cognitiva, hiperpirexia, hiperreflexia y falta de coordinación. Si se presentan señales o síntomas, los médicos deben considerar interrumpir la administración de 1 de los agentes. Pueden observarse síntomas de abstinencia si se retira el agente serotonérgico concomitante. En voluntarios saludables, la administración conjunta de rifampicina con linezolida resultó en una disminución del 21% en Cmax de linezolida y una disminución del 32% en el ABC de linezolida (consulte la Sección Interacciones). Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción. La linezolida no tiene actividad clínica contra patógenos gramnegativos, y no está indicado para el tratamiento de infecciones gramnegativas. Se requiere una terapia gramnegativa específica si se documenta o se sospecha de un patógeno gramnegativo concomitante. La linezolida debe usarse con especial precaución en pacientes con un alto riesgo de enfermedades sistémicas que pongan en peligro la vida, tales como las infecciones relacionadas a los catéteres venosos centrales en las unidades de cuidados intensivos. El tratamiento con linezolida no está aprobado para pacientes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadas al catéter.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Linezolida es un inhibidor no selectivo, débil y reversible de la monoamina oxidasa. Por lo tanto, algunos pacientes a los que se les administre linezolida pueden experimentar una leve mejora reversible de la respuesta vasopresora inducida por la pseudoefedrina HCl o fenilpropanolamina HCl. Las dosis iniciales de agentes adrenérgicos, como la dopamina o antagonistas de la dopamina, deben reducirse y graduarse para lograr la respuesta deseada. Se han informado muy pocos casos de síndrome de la serotonina ante la administración simultánea de linezolida y agentes serotonérgicos (Ver sección Advertencias y precauciones). Antibióticos: La farmacocinética de linezolida no se vio alterada cuando se administró junto con aztronam o gentamicina. El efecto del rifampicina en la farmacocinética del linezolida se estudió en 16 voluntarios adultos saludables de sexo masculino a los que se les administraron 600 mg de linezolida 2 veces al día por 2.5 días con y sin 600 mg de rifampicina 1 vez al día por 8 días. La rifampicina disminuyó el Cmax y ABC de linezolida en un promedio de 21% [IC del 90%, 15, 27] y un promedio de 32% [IC del 90%, 27, 37], respectivamente. Se desconoce el mecanismo de esta interacción y su relevancia clínica (ver Advertencias y precauciones).

REACCIONES ADVERSAS
La información proporcionada está basada en los datos generados de los estudios clínicos en pacientes adultos. Más de 2,000 pacientes recibieron las dosis recomendadas de linezolid por hasta 28 días. En estos estudios, la mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada, de duración limitada y no requirieron la interrupción del tratamiento .Las reacciones adversas no fueron dependientes de la dosis. Aproximadamente 22% de los pacientes experimentaron reacciones adversas, aquellas más comúnmente reportadas fueron dolor de cabeza, diarrea, náuseas, vómitos, sabor metálico, pruebas de función del hígado anormales y moniliasis vaginal.
Los eventos adversos más comúnmente reportados relacionados con el fármaco que motivaron la interrupción del tratamiento fueron: dolor de cabeza, diarrea, náuseas y vómitos. LITASINA no ha mostrado tener un efecto clínico sustancial en los valores de laboratorio. Cualquier cambio observado en los parámetros de laboratorio (sin importar la relación con el fármaco) generalmente reflejó la resolución de la infección, no fue clínicamente significativo, no condujo a la descontinuación de la terapia y fue reversible.

POSOLOGÍA
Adultos y adolescentes (12 años y mayores): Infecciones por Enterococcus faecium resistentes a vancomicina incluyendo bacteremia concomitante: 600 mg IV c/12 horas, por un período de 14 a 28 días. Pneumonia nosocomial, infecciones complicadas de la piel y sus estructuras, Pneumonia adquirida en la comunidad incluyendo bacteremia concomitante: 600 mg IV c/12 horas por un período de 10 a 14 días. Pacientes pediátricos (desde el nacimiento a los 11 años): Infecciones por Enterococcus faecium resistentes a vancomicina incluyendo bacteremia concomitante: 10 mg/kg IV c/8 horas por 14 a 28 días. Neumonia nosocomial, infecciones complicadas de la piel y sus estructuras, Pneumonia adquirida en la comunidad incluyendo bacteremia concomitante: 10 mg/kg IV c/8 horas por 10 a 14 días.
Poblaciones especiales
Geriátrica: La farmacocinética de linezolid no se afecta significativamente en los pacientes de edad avanzada (65 años o más); por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis para pacientes geriátricos.
Pediátrica: Se investigó la farmacocinética de linezolid después de la administración de una dosis única por vía IV en pacientes pediátricos cuya edad oscilaba entre el nacimiento y los 17 años (incluidos prematuros y neonatos nacidos a término), en adolescentes saludables cuyas edades oscilaban entre 12 y 17 años, y en pacientes pediátricos cuyas edades oscilaban entre 1 semana y 12 años.
La Cmáx. y el volumen de distribución (Vss) de linezolid son similares independientemente de la edad en pacientes pediátricos. Sin embargo, la depuración de linezolid varía en función de la edad. Con excepción de los neonatos pretérmino con menos de 1 semana de vida, la depuración es más rápida en los grupos de menos edad, oscilando entre >1 semana a 11 años, lo que origina una menor exposición sistémica después de dosis única (AUC) y una vida media más corta, en comparación con los adultos. A medida que la edad de los pacientes pediátricos aumenta, la depuración de linezolid disminuye gradualmente; en la adolescencia, la media de los valores de depuración se aproxima a aquéllos observados en la población adulta. Hay una variabilidad interparticipantes más amplia en la depuración de linezolid y la exposición farmacológica sistémica (AUC) en todos los grupos pediátricos en comparación con los adultos.

MODO DE ADMINISTRACIÓN
Administración intravenosa
LITASINA I.V. Inyección se suministra en bolsas para infusión de uso único y listas para usar. Verificar fugas mínimas apretando firmemente la bolsa; si se detectan fugas, debe descartarse la solución ya que se puede haber alterado la esterilidad.
LITASINA I.V. Inyección debe administrarse por infusión intravenosa en un período de 30 a 120 minutos. No usar conexiones en serie con estas bolsas de infusión intravenosa. No se deben agregar aditivos a esta solución. Si se va a administrar LITASINA en forma concomitante con otros fármacos, cada uno debe ser administrado separadamente de acuerdo con la dosificación y vía de administración recomendadas para cada producto.
En particular, se produjeron incompatibilidades físicas cuando se combinó LITASINA I.V. Inyección con los siguientes fármacos durante la administración simulada en Y: anfotericina B, clorhidrato de clorpromazina, diazepam, isotionato de pentamidina, lactobionato de eritromicina, fenitoína sódica y trimetoprima-sulfometoxazol. Adicionalmente, se produjo incompatibilidad química cuando se combinó LITASINA Inyección con ceftriaxona sódica.
Si se utiliza la misma vía intravenosa para infusión secuencial de varios fármacos, la vía debe ser enjuagada antes y después de la infusión de LITASINA. Inyección con una solución de infusión compatible con LITASINA Inyección y con cualquier otro(s) fármaco(s) administrado(s) por esta vía común (ver soluciones intravenosas compatibles).
Soluciones intravenosas compatibles
• Inyección de dextrosa al 5% USP.
• Inyección de cloruro de sodio al 0,9% USP.
• Inyección de Ringer lactato USP.

SOBREDOSIFICACIÓN
En el caso de una sobredosis, se recomienda brindar cuidados paliativos con mantenimiento de la filtración glomerular. La hemodiálisis elimina aproximadamente el 30% de una dosis de linezolida.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO
Almacénese a temperatura ambiente no superior a 30°C. Consérvese en lugar fresco y seco, y protéjase de la luz.

PRESENTACIÓN
LITASINA I.V. Inyectable se presenta en 1 bolsa de infusión conteniendo 300 ml.