Mantixa

ANTITROMBÓTICO ORAL INHIBIDOR DIRECTO FACTOR Xa

COMPOSICIÓN
MANTIXA 2,5 mg comprimidos recubiertos. Cada comprimido recubierto contiene: Apixaban 2,5 mg;
Excipientes c.s.: Croscarmelosa sódica, Lactosa anhidra, Celulosa Microcristalina, Lauril Sulfato de Sodio, Estearato de magnesio, Hipromelosa, Dióxido de titanio, Óxido de hierro rojo, Triacetina.
MANTIXA 5 mg comprimidos recubiertos. Cada comprimido recubierto contiene: Apixaban 5 mg;
Excipientes c.s.: Croscarmelosa sódica, Lactosa anhidra, Celulosa Microcristalina, Lauril Sulfato de Sodio, Estearato de magnesio, Hipromelosa, Dióxido de titanio, Óxido de hierro rojo, Triacetina.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS y FARMACODINÁMICAS
Mecanismo de acción
Apixaban es un inhibidor selectivo del Factor Xa (FXa). No requiere de la actividad de la antitrombina III para la actividad antitrombótica. Apixaban inhibe el FXa libre y unido al coágulo, y la actividad de protrombinasa. Apixaban no tiene efecto directo sobre la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por trombina. Al inhibir el Factor Xa, el Apixaban disminuye la generación de trombina y el desarrollo del trombo.

Propiedades farmacodinámicas
Como resultado de la inhibición de Factor Xa, Apixaban prolonga las pruebas de coagulación como el tiempo de protrombina (TP), INR, y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). Los cambios observados en las pruebas de coagulación a dosis terapéutica son pequeños, sujetos a un alto grado de variabilidad y no son útiles en el seguimiento del efecto anticoagulante de Apixaban.
El ensayo cromogénico Rotachrom Heparin se utilizó para medir el efecto de Apixaban sobre el Factor Xa en humanos durante el programa de desarrollo de Apixaban. Se observó un aumento dependiente de la concentración en la actividad anti-FXa en el rango de dosis probado y fue similar en sujetos sanos y pacientes con fibrilación auricular (FA).
Esta prueba no se recomienda para evaluar el efecto anticoagulante de Apixaban.

Efecto de las PCC en la farmacodinámia de Apixaban
No hay experiencia clínica en cuanto a la reversión del sangrado con el uso de factores de concentrado de complejo de protamina (PCC) en personas que han recibido Apixaban. Se estudiaron los efectos de los PCC de 4 factores en la farmacodinamia de Apixaban en sujetos sanos. Tras la administración de Apixaban dosificado en estado estacionario, el potencial de trombina endógena (ETP) regresó a los niveles de pre-Apixaban 4 horas después del inicio de una infusión de PCC de 30 minutos, en comparación con 45 horas con placebo. Los niveles medios de ETP continuaron aumentando y superaron los niveles de pre-Apixaban hasta alcanzar un máximo (34% -51% de aumento sobre los niveles de pre-Apixaban) a las 21 horas después de iniciar el PCC y permaneció elevada (21% -27% de aumento) al final del estudio (69 horas después del inicio de PCC). Se desconoce la relevancia clínica de este aumento de la ETP.

Estudios farmacodinámicos de interacción farmacológica
En estudios con aspirina, clopidogrel, aspirina y clopidogrel, prasugrel, enoxaparina y naproxeno no hubo interacciones farmacodinámicas observadas con aspirina, clopidogrel o prasugrel. Se observó un aumento del 50% al 60% en la actividad anti-FXa cuando Apixaban se administró junto con enoxaparina o naproxeno.

Poblaciones especiales
Insuficiencia renal: la actividad anti-FXa ajustada para la exposición a Apixaban fue similar en todas las categorías de funciones renales.
Insuficiencia hepática: los cambios en la actividad anti-FXa fueron similares en pacientes con síntomas leves a moderados de insuficiencia hepática y en sujetos sanos. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática moderada, no hay una comprensión clara del impacto de este grado de insuficiencia de la función hepática en la cascada de coagulación y su relación con la eficacia y el sangrado. No se estudiaron pacientes con insuficiencia hepática grave.

Electrofisiología cardíaca
Apixaban no tiene ningún efecto sobre el intervalo QTc en humanos a dosis de hasta 50 mg.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Apixaban demuestra una farmacocinética lineal con aumentos proporcionales de dosis a la exposición a dosis orales de hasta 10 mg.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de Apixaban es aproximadamente del 50% para dosis de hasta 10 mg. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad. Concentraciones máximas (Cmax) de Apixaban aparecen 3 a 4 horas después de la administración oral. En dosis ≥25 mg la absorción se encuentra limitada por la disolución con biodisponibilidad
disminuida. Después de la administración oral de 10 mg de Apixaban en forma de 2 comprimidos triturados de 5 mg suspendidos en 30 ml de agua, la exposición fue similar a la de la administración oral de 2 comprimidos intactos de 5 mg. Después de la administración oral de 10 mg de Apixaban como 2 comprimidos triturados de 5 mg mezcladas con 30 g de puré de manzana, la Cmax y el AUC fueron 20% y 16% más bajas, respectivamente, en comparación con la administración de 2 comprimidos intactos de 5 mg. Después de la administración de un comprimido de Apixaban triturado de 5 mg que se suspendió en 60 ml de D5W y se administró a través de una sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros ensayos clínicos en los que participaron voluntarios sanos que recibieron una dosis única de comprimido oral de 5 mg.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas en humanos es aproximadamente del 87%.
El volumen de distribución (Vss) es aproximadamente 21 litros.

Metabolismo: Aproximadamente el 25% de una dosis de Apixaban administrada por vía oral se recupera en la orina y las heces como metabolitos. Apixaban se metaboliza principalmente a través de CYP3A4 con pequeñas contribuciones de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2. O-desmetilación e hidroxilación en el 3-oxopiperidinilo son los principales sitios de biotransformación.

El Apixaban sin cambios es el principal componente relacionado con el fármaco en el plasma humano; no hay metabolitos activos circulantes.

Eliminación: Apixaban se elimina tanto en la orina como en las heces. La excreción renal representa alrededor del 27% del aclaramiento total. La excreción intestinal biliar y directa contribuye a la eliminación del Apixaban en las heces.
Apixaban tiene una eliminación total de aproximadamente 3,3 l / hora y una vida media aparente de aproximadamente 12 horas después de la administración oral.
Apixaban es un sustrato de proteínas de transporte: P-gp y de la proteína de resistencia al cáncer de mama.

Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal no causó ningún impacto sobre la concentración máxima de Apixaban.
Se observó un aumento de la exposición de Apixaban correlacionado con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina. En personas con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51-80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 mL/min), las concentraciones plasmáticas de Apixaban (AUC) aumentaron el 16, 29 y 44% respectivamente, comparado con personas con aclaramiento de creatinina normal.
La insuficiencia renal no tuvo ningún efecto manifiesto sobre la relación entre la concentración plasmática y la actividad antifactor Xa de Apixaban.
Hemodiálisis en sujetos con enfermedad renal terminal (ERT): la exposición sistémica a Apixaban administrada como una dosis única de 5 mg en sujetos con ERT dosificados inmediatamente después de completar una sesión de hemodiálisis de 4 horas (post-diálisis) es un 36% mayor en comparación con los sujetos con función renal normal. La exposición sistémica a Apixaban administrada 2 horas antes de una sesión de hemodiálisis de 4 horas con un flujo de dializado de 500 ml/min y un flujo de sangre en el rango de 350 a 500 ml/min es un 17% más alto en comparación con aquellos con normal función renal. El aclaramiento de diálisis de Apixaban es de aproximadamente 18 ml/min. La exposición sistémica de Apixaban es un 14% menor en diálisis en comparación con no en diálisis.
La unión a proteínas fue similar (92%-94%) entre los controles sanos y los sujetos con ERT durante los períodos en diálisis y fuera de diálisis.

Insuficiencia hepática
En un ensayo comparando 8 sujetos con insuficiencia hepática leve, con una puntuación de Child Pugh A de 5 (n:6) y de 6 (n:2) y 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada, con una puntuación de Child Pugh B de 7 (n:6) y de 8 (n=2), con 16 individuos control sanos, ni la farmacocinética ni la farmacodinamia de una dosis única de 5 mg de Apixaban se vieron alteradas en los sujetos con insuficiencia hepática. Los cambios en la actividad anti-factor Xa e INR fueron comparables entre los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada y los sujetos sanos.

Edad avanzada
Los pacientes de edad avanzada (más de 65 años) presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente un 32% superiores y sin diferencia en la Cmax.

Género
un estudio en sujetos sanos que comparó la farmacocinética en hombres y mujeres no mostró diferencias significativas.

Raza
Los resultados de los estudios farmacocinéticos en sujetos normales no mostraron diferencias en la farmacocinética de Apixaban entre sujetos blancos/caucásicos, asiáticos y negros/afroamericanos. No se requiere ajuste de dosis en función de la raza/etnia.

INDICACIONES
Mantixa está indicado para:
Prevención del accidente cerebro vascular (ACV) y de la embolia sistémica (ES) en pacientes adultos con fibrilación auricular no-valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo tales como ACV o ataque isquémico transitorio (AIT) previos; edad 75 años; hipertensión; diabetes mellitus; insuficiencia cardiaca sintomática (Clase 2 escala NYHA). Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos.

CONTRAINDICACIONES
Apixaban está contraindicado en:
▪ Hipersensibilidad a Apixaban o a alguno de los excipientes incluidos en este medicamento.
▪ Sangrado patológico activo.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Incremento del riesgo de eventos trombóticos después de la discontinuación prematura.
La interrupción prematura de cualquier anticoagulante oral, incluyendo Apixaban, en ausencia de anticoagulación alternativa adecuada aumenta el riesgo de eventos trombóticos. Se observó una mayor tasa de ACV durante la transición de Apixaban a Warfarina en estudios de pacientes con fibrilación auricular.
Si se suspende Apixaban por un motivo distinto al sangrado patológico o por que se completó el tratamiento se debe considerar la cobertura con otro anticoagulante.

Sangrado
Apixaban incrementa el riesgo de sangrado y puede causar sangrados serios y potencialmente fatales.
El uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia aumenta el riesgo de sangrado. Estos incluyen: aspirina, agentes antiplaquetarios, anticoagulantes, heparina, agentes trombolíticos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina/norepinefrina y antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de pérdida de sangre y que reporten de inmediato al médico o que vayan a un centro de emergencias en caso de presentar algunos de estos síntomas y/o signos.
Suspenda Apixaban en pacientes con hemorragia patológica activa.

Reversión del efecto anticoagulante
Está disponible un agente para revertir la actividad antifactor Xa de Apixaban. Se puede esperar que el efecto farmacodinámico de Apixaban persista durante al menos 24 horas después de la última dosis, es decir, durante aproximadamente dos vidas medias del fármaco. El concentrado de complejo de protrombina (PCC), el concentrado de complejo de protrombina activado o el factor recombinante VIIa pueden considerarse, pero no se han evaluado en estudios clínicos. Cuando se usan PCC, la monitorización del efecto anticoagulante de Apixaban mediante una prueba de coagulación (PT, INR o aPTT) o la actividad antifactor Xa (FXa) no es útil y no se recomienda. El carbón activado por vía oral reduce la absorción de Apixaban, lo que reduce la concentración plasmática de Apixaban.
La hemodiálisis no parece tener un impacto sustancial en la exposición a Apixabán.
No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten la actividad anticoagulante de Apixaban.
No hay experiencia con agentes antifibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en individuos que reciben Apixaban.
No hay experiencia con hemostáticos sistémicos (desmopresina) en individuos que reciben Apixaban, y no se espera que sean efectivos como agentes de reversión.

Anestesia o punción espinal/epidural
Cuando se emplea anestesia neuroaxial (anestesia espinal/epidural) o punción espinal/epidural, los pacientes tratados con agentes antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas corren el riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal que puede provocar parálisis prolongada o permanente.
El riesgo de estos eventos puede aumentar por el uso postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o el uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia. Los catéteres epidurales o intratecales permanentes no deben retirarse antes de las 24 horas posteriores a la última administración de Apixaban. La siguiente dosis de Apixaban no debe administrarse antes de las 5 horas posteriores a la extracción del catéter. El riesgo también puede aumentar por punción epidural o espinal traumática o repetida. Si se produce una punción traumática, retrase la administración de Apixaban durante 48 horas.
Controle a los pacientes con frecuencia para detectar signos y síntomas de deterioro neurológico (por ejemplo, entumecimiento o debilidad de las piernas, o disfunción intestinal o vesical). Si se observa compromiso neurológico, es necesario un diagnóstico y tratamiento urgentes. Antes de la intervención neuroaxial, el médico debe considerar el beneficio potencial versus el riesgo en pacientes con anticoagulación o en pacientes con anticoagulación para tromboprofilaxis.

Pacientes con válvulas cardíacas protésicas
La seguridad y eficacia de Apixaban no se han estudiado en pacientes con prótesis valvulares cardíacas. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Apixaban en estos pacientes.
EP aguda en pacientes hemodinámicamente inestables o pacientes que requieren trombólisis o embolectomía pulmonar
No se recomienda iniciar Apixaban como alternativa a la heparina no fraccionada para el tratamiento inicial de pacientes con EP que presentan inestabilidad hemodinámica o que pueden recibir trombólisis o embolectomía pulmonar.

Aumento del riesgo de trombosis en pacientes con síndrome antifosfolípido triple positivo
No se recomienda el uso de anticoagulantes orales de acción directa (ACODs), incluido Apixaban, en pacientes con síndrome antifosfolípido triple positivo (SAF). Para pacientes con SAF (especialmente aquellos que son triple positivos [positivos para anticoagulante lúpico, anticardiolipina y anticuerpos anti-glucoproteína I beta 2]), el tratamiento con ACOD se ha asociado con mayores tasas de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K.

Información importante sobre algunos componentes de este medicamento
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por cada comprimido recubierto; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA
Embarazo
Resumen de riesgos
Los datos limitados disponibles sobre el uso de Apixaban en mujeres embarazadas son insuficientes para informar los riesgos asociados a los medicamentos de defectos congénitos mayores, abortos espontáneos o resultados adversos del desarrollo. El tratamiento puede aumentar el riesgo de sangrado durante el embarazo y el parto. En los estudios de reproducción en animales, no se observaron efectos adversos en el desarrollo cuando se administró Apixaban a ratas (por vía oral), conejos (por vía intravenosa) y ratones (por vía oral) durante la organogénesis con niveles de exposición de Apixaban libre hasta 4, 1 y 19 veces, respectivamente, la exposición humana basada en el área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (AUC) en la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 5 mg dos veces al día.
Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto involuntario para las poblaciones indicadas. Todos los embarazos tienen un riesgo de defecto congénito, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto involuntario en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas
Riesgo materno y/o embrionario/fetal asociado a la enfermedad
El embarazo confiere un mayor riesgo de tromboembolismo que es mayor para las mujeres con enfermedad tromboembólica subyacente y ciertas condiciones de embarazo de alto riesgo. Los datos publicados describen que las mujeres con antecedentes de trombosis venosa tienen un alto riesgo de recurrencia durante el embarazo.

Reacciones adversas fetales/neonatales
El uso de anticoagulantes, incluido Apixaban, puede aumentar el riesgo de sangrado en el feto y el recién nacido.

Trabajo de parto
Todos los pacientes que reciben anticoagulantes, incluidas las mujeres embarazadas, tienen riesgo de sangrado. El uso de Apixaban durante el trabajo de parto o el parto en mujeres que reciben anestesia neuroaxial puede provocar hematomas epidurales o espinales.
Considere el uso de un anticoagulante de acción más corta a medida que se acerca el parto.

Lactancia
Resumen de riesgos
No hay datos sobre la presencia de Apixaban o sus metabolitos en la leche humana, los efectos sobre el niño amamantado o los efectos sobre la producción de leche. Apixaban y/o sus metabolitos estaban presentes en la leche de ratas. Debido a que se desconoce la exposición humana a través de la leche, no se recomienda amamantar durante el tratamiento con Apixaban.

EFECTOS SOBRE LA HABILIDAD PARA CONDUCIR O MANEJAR MAQUINARIA PESADA
Este medicamento no tiene influencia sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS
Común
Dermatológico: Contusión (1,4% a 2,2%).
Gastrointestinal: sangrado de las encías (menos del 0,1% al 1,4%).
Hematológico: Hematoma (DVT, 1.3% a 1.5%).
Reproductivo: Menorragia (1,4%).
Respiratorio: hemorragia nasal (TVP y embolia pulmonar, 1,5% a 3,6%; profilaxis de TVP, 0,1% a menos del 1%), hemoptisis (menos del 0,1% al 1,2%).
Serios
Gastrointestinales: hemorragia gastrointestinal (fibrilación auricular, 0,83%/año; profilaxis de TVP, 0,1% a menos del 1%; TVP y embolia pulmonar, 0,1% a menos del 1%), hematoquecia (0,1 % a menos del 1%), recto hemorragia (menos del 0,1 % al 1%), hemorragia digestiva alta.
Hematológicos: hemorragia (fibrilación auricular, 2,08%/año; profilaxis de TVP, 2,88% a 4,83%), hemorragia (0,1% a 1,4%), hemorragia mayor (0,1% a 2,13%), hemorragia quirúrgica (profilaxis de TVP, 0,1 % a menos del 1%).
Hepático: aumento de la fosfatasa alcalina (profilaxis de la TVP, del 0,1% a menos del 1 %), pruebas de función hepática anormales (profilaxis de la TVP, del 0,1% a menos del 1 %), aumento de la bilirrubina sérica (profilaxis de la TVP, del 0,1% a menos del 1%).
Inmunológico: reacción de hipersensibilidad (fibrilación auricular, menos del 1%).
Musculo esquelético: hemorragia del músculo (menos del 0,1% a menos del 1%).
Neurológicos: hematoma intracraneal extradural, hemorragia intracraneal (0,33% a 0,34% por año), hematoma subdural espinal no traumático, hematoma subdural espinal traumático.
Oftálmica: hemorragia conjuntival (0,1% a menos del 1%), hemorragia retiniana (0,1% a menos del 1%).
Renal: hematuria (TVP, 1,4% a 2,1%; profilaxis de TVP, 0,1% a menos del 1%).
Las siguientes reacciones adversas graves se describen en profundidad en el ítem de precauciones y advertencias: Incremento del riesgo de eventos trombóticos luego del cese prematuro del tratamiento, sangrado, anestesia o punción espinal/epidural.

INTERACCIONES
Apixaban es un sustrato de la enzima CYP3A4 y de la P-gp. Los inhibidores de la CYP3A4 y
de la P-gp incrementan la exposición a Apixaban e incrementan el riesgo de sangrado.
Inductores de la CYP3A4 y P-gp disminuyen la exposición a Apixaban e incrementa el riesgo
de accidente cerebrovascular y otros eventos tromboembólicos.
Inhibidores combinados de P-gp e inhibidores fuertes de la CYP3A4.
Para pacientes que están recibiendo Apixaban 5 mg o 10 mg dos veces al día, la dosis de
Apixaban debe disminuirse un 50% cuando se combina con inhibidores combinados de P
gp e inhibidores fuertes de la CYP3A4 como por ejemplo Ketoconazol, itraconazol y ritonavir.
Pacientes que reciben una dosis de 2,5 mg dos veces al día deben evitar el uso de inhibidores
combinados de P-gp e inhibidores fuertes de la CYP3A4.
Claritromicina: Si bien es un inhibidor combinado de la P-gp y un inhibidor fuerte de la
CYP3A4, los datos sugieren que no es necesario el ajuste de dosis con la administración
concomitante de Apixaban.
Inductores combinados de P-gp e inductores fuertes de la CYP3A4
Se debe evitar el uso de Apixaban con medicamentos inductores fuertes de la CYP3A4 y combinados de la P-gp, por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan. Estas asociaciones disminuyen la exposición a Apixaban.
Anticoagulantes y Antiplaquetarios
La coadministración de antiplaquetarios, fibrinolíticos, heparina, aspirina y AINEs de forma crónica aumenta el riesgo de sangrado. APPRAISE-2, un ensayo clínico controlado con placebo de Apixaban en pacientes con síndrome coronario post-agudo de alto riesgo tratados con aspirina o la combinación de aspirina y clopidogrel, finalizó temprano debido a una mayor tasa de hemorragia con Apixaban en comparación con placebo. La tasa de hemorragia mayor por ISTH fue de 2.8% por año con Apixaban versus 0.6% por año con placebo en pacientes que recibieron terapia antiplaquetaria única y fue de 5.9% por año con Apixaban versus 2.5% por año con placebo en aquellos que recibieron terapia antiplaquetaria doble.
Se notificaron reacciones de hipersensibilidad (incluida hipersensibilidad a fármacos, como erupción cutánea y reacciones anafilácticas, como edema alérgico) y síncope en <1% de los pacientes que recibieron Apixaban. Reacciones adversas menos comunes en pacientes tratados con Apixaban sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla que ocurren con una frecuencia de ≥0.1% a <1%: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia (incluido el recuento de plaquetas disminuye). Trastornos vasculares: hipotensión (incluida la hipotensión de procedimiento). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: epistaxis. Trastornos gastrointestinales: hemorragia gastrointestinal (incluyendo hematemesis y melena), hematoquecia. Trastornos hepatobiliares: prueba de función hepática anormal, aumento de fosfatasa alcalina en sangre, bilirrubina aumentada en sangre. Trastornos renales y urinarios: hematuria (incluidos los parámetros de laboratorio respectivos) Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimiento: secreción de heridas, hemorragia en el lugar de la incisión (incluido el hematoma en el lugar de la incisión), hemorragia operatoria. Reacciones adversas menos comunes en pacientes tratados con Apixaban sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla que ocurren con una frecuencia de <0.1%: Sangrado gingival, hemoptisis, hipersensibilidad, hemorragia muscular, hemorragia ocular. (incluida la hemorragia conjuntival), hemorragia rectal. DOSIS y ADMINISTRACIÓN
Reducción del riesgo de ACV y ES en pacientes con fibrilación auricular no
valvular.
La dosis recomendada de Mantixa para la mayoría de los pacientes es de 5 mg por vía oral, dos veces al día.
La dosis recomendada de Mantixa es de 2,5 mg dos veces al día en pacientes con al menos dos de las siguientes características:
▪ Edad mayor o igual a 80 años.
▪ Peso corporal menor o igual a 60 kg.
▪ Creatinina sérica mayor o igual a 1.5 mg/dL.
El tratamiento debe continuarse a largo plazo.

Prevención de la TVP luego de la cirugía de reemplazo de cadera o rodilla
La dosis recomendada de Mantixa es de 2,5 mg vía oral, dos veces al día. La dosis inicial debe tomarse 12 a 24 horas luego de la cirugía.
▪ En pacientes con cirugía de reemplazo de cadera la duración recomendada del tratamiento es de 32 a 38 días.
▪ En pacientes con cirugía de reemplazo de rodilla la duración recomendada del tratamiento es de 10 a 14 días.

Tratamiento de TVP y EP
La dosis recomendada de Mantixa es de 10 mg por vía oral, dos veces al día durante los primeros 7 días. Después de 7 días, la dosis recomendada es de 5 mg por vía oral, dos veces al día.

Reducción del riesgo de recurrencia de TVP y EP
La dosis recomendada de Mantixa es de 2,5 mg tomados por vía oral, dos veces al día después de al menos 6 meses de tratamiento para TVP o EP. La duración del tratamiento global debe individualizarse después de una evaluación minuciosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia.

Uso en poblaciones especiales
Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico: Del total de sujetos en los estudios clínicos de ARISTOTLE y AVERROES, más del 69% tenían 65 años o más y más del 31% tenían 75 años o más. En los estudios clínicos ADVANCE-1, ADVANCE-2 y ADVANCE-3, el 50% de los sujetos tenían 65 años o más, mientras que el 16% tenían 75 años o más. En los estudios clínicos AMPLIFY y AMPLIFY EXT, más del 32% de los sujetos tenían 65 años o más y más del 13% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias clínicamente significativas en seguridad o efectividad al comparar sujetos en diferentes grupos de edad.
Insuficiencia renal
Reducción del riesgo de ACV y ES en pacientes con fibrilación auricular no valvular
La dosis recomendada es de 2.5 mg dos veces al día en pacientes con al menos dos de las siguientes características:
▪ Edad mayor o igual a 80 años
▪ Peso corporal menor o igual a 60 kg
▪ Creatinina sérica mayor o igual a 1.5 mg/dL.
Pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis
La eficacia clínica y los estudios de seguridad con Apixaban no incluyeron a pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ERT) en diálisis. En pacientes con ERT mantenidos en hemodiálisis intermitente, la administración de Apixaban a la dosis generalmente recomendada dará como resultado concentraciones de Apixaban y actividad farmacodinámica similares a las observadas en el estudio ARISTOTLE. No se sabe si estas concentraciones conducirán a una reducción similar del ACV y el riesgo de sangrado en pacientes con ERT en diálisis como se observó en ARISTOTLE.
Profilaxis de la TVP después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, y tratamiento de TVP y EP y reducción del riesgo de recurrencia de TVP y EP
No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluidos aquellos con ERT en diálisis. La eficacia clínica y los estudios de seguridad con Apixaban no incluyeron pacientes con ERT en diálisis o pacientes con un CrCl <15 ml/min; por lo tanto, las recomendaciones de dosificación se basan en datos farmacocinéticos y farmacodinámicos (actividad anti-FXa) en sujetos con ERT mantenida en diálisis. Insuficiencia hepática No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A). Debido a que los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) pueden tener anomalías intrínsecas de la coagulación y la experiencia clínica con Apixaban en estos pacientes es limitada, no se pueden proporcionar recomendaciones de dosificación. Apixaban no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) Dosis olvidadas Si no se toma una dosis de Apixaban a la hora programada, la dosis se debe tomar lo antes posible el mismo día y se debe reanudar la administración dos veces al día. La dosis no debe duplicarse para compensar la dosis olvidada. Interrupción temporaria de Mantixa para una cirugía u otras intervenciones Mantixa se debe suspender al menos 48 horas antes de una cirugía o procedimientos invasivos con riesgo de sangrado moderado, alto o clínicamente significativo. Mantixa debe suspenderse al menos 24 horas antes de la cirugía electiva o procedimientos invasivos con bajo riesgo de sangrado o donde el sangrado no sería crítico por su ubicación y fuese de fácil control. En general, no es necesario realizar anticoagulación alternativa durante 24 a 48 horas posteriores al cese de Apixaban y antes de la intervención. Mantixa debe reiniciarse después de los procedimientos quirúrgicos u otros procedimientos tan pronto como se haya establecido una hemostasia adecuada. Conversión desde o hacia Mantixa Cambio de Warfarina a Mantixa: la Warfarina debe suspenderse y Mantixa se inicia cuando el índice normalizado internacional (INR) está por debajo de 2.0. Cambio de Mantixa a Warfarina: Mantixa afecta el INR, de modo que las mediciones iniciales del INR durante la transición a Warfarina puede no ser útil para determinar la dosis apropiada de Warfarina. Una opción es descontinuar Mantixa y comenzar un anticoagulante parenteral y Warfarina en el momento en que se hubiera tomado la siguiente dosis de Mantixa, suspendiendo la administración del anticoagulante parenteral cuando el INR alcanza un rango aceptable. Cambio de Mantixa a anticoagulantes diferentes de la Warfarina (oral o parenteral): suspender Mantixa y comenzar a tomar el nuevo anticoagulante distinto de la Warfarina a la hora habitual de la siguiente dosis de Mantixa. Cambio de anticoagulantes distintos a la Warfarina (oral o parenteral) a Mantixa: suspender el anticoagulante distinto a la Warfarina y comenzar a tomar Mantixa a la hora habitual de la siguiente dosis del anticoagulante distinto de Warfarina. Inhibidores combinados de P-gp e inhibidores fuertes de CYP3A4 Para los pacientes que reciben dosis de Apixaban de 5 mg o 10 mg dos veces al día, reduzca la dosis en un 50% cuando Apixaban se coadministra con medicamentos que combinan la inhibición de la glicoproteína P (P-gp) y los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (p. ej., ketoconazol, itraconazol, ritonavir). En pacientes que ya toman 2.5 mg dos veces al día, evite la administración conjunta de Apixaban con inhibición P-gp combinada con inhibidores potentes de CYP3A4. Opciones de administración Para los pacientes que no pueden tragar los comprimidos enteros, los comprimidos de 5 mg y 2.5 mg pueden triturarse y suspenderse en agua, dextrosa al 5% en agua (D5W) o jugo de manzana, o mezclarse con puré de manzana y administrarse por vía oral. Alternativamente, los comprimidos pueden triturarse y suspenderse en 60 ml de agua o D5W y administrarse rápidamente a través de una sonda nasogástrica.

SOBREDOSIS
La sobredosis de Apixaban aumenta el riesgo de hemorragia. En ensayos clínicos controlados, Apixaban administrado por vía oral en sujetos sanos a dosis de hasta 50 mg al día durante 3 a 7 días (25 mg dos veces al día durante 7 días o 50 mg una vez al día durante 3 días) no tuvo efectos adversos clínicamente relevantes. En sujetos sanos, la administración de carbón activado 2 y 6 horas después de la ingestión de 20 mg redujo el AUC media de Apixaban en un 50% y un 27%, respectivamente. Así, la administración de carbón activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis de Apixaban o ingestión accidental. Está disponible un agente para revertir la actividad anti-factor Xa de Apixaban.

PRESENTACIONES
MANTIXA 2,5 mg: se presenta en un envase con 60 comprimidos recubiertos.
MANTIXA 5 mg: se presenta en un envase con 60 comprimidos recubiertos.