CAUQUENOR®
ANTIPSICÓTICO ATÍPICO
COMPOSICIÓN
Cada comprimido recubierto contiene:
CAUQUENOR 0,5: Brexpiprazol 0,5mg; excipientes C.S; lactosa anhidra, almidón de maíz, croscarmelosa, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo, macrogol.
CAUQUENOR 1: Brexpiprazol 1mg; excipientes C.S. lactosa anhidra, almidón de maíz, croscarmelosa, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo, macrogol.
CAUQUENOR 2: Brexpiprazol 2mg; excipientes C.S. lactosa anhidra, almidón de maíz, croscarmelosa, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo, macrogol.
ACCIÓN TERAPEUTICA
Se desconoce el mecanismo de acción de brexpiprazol en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, el tratamiento de la agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer o el tratamiento de la esquizofrenia. Sin embargo, la eficacia de brexpiprazol puede estar mediada por una combinación de actividad agonista parcial en los receptores de serotonina 5-HT1A y dopamina D2, y actividad antagonista en los receptores de serotonina 5-HT2A.
FARMACODINÁMICA
El brexpiprazol tiene afinidad (expresada como Ki) por múltiples receptores monoaminérgicos que incluyen serotonina 5-HT1A (0,12 nM), 5-HT2A (0,47 nM), 5-HT2B (1,9 nM), 5-HT7 (3,7 nM), dopamina D2 (0,30 nM). nM), D3 (1,1 nM) y receptores noradrenérgicos α1A (3,8 nM), α1B (0,17 nM), α1D (2,6 nM) y α2C (0,59 nM). El brexpiprazol actúa como agonista parcial de los receptores 5-HT1A, D2 y D3 y como antagonista de los receptores 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, α1A, α1B, α1D y α2C. El brexpiprazol también muestra afinidad por el receptor histamínico H1 (19 nM) y por el receptor muscarínico M1 (67 % de inhibición a 10 μM).
Electrofisiología cardíaca
A una dosis de 3 veces la MRHD para el tratamiento de la esquizofrenia y 4 veces la MRHD para la terapia complementaria a los antidepresivos para el tratamiento del TDM y la agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer, brexpiprazol no prolonga el intervalo QTc en ningún grado clínicamente relevante.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Absorción
Después de la administración de una dosis única de comprimidos de brexpiprazol, las concentraciones plasmáticas máximas de brexpiprazol ocurrieron dentro de las 4 horas posteriores a la administración y la biodisponibilidad oral absoluta fue del 95 %. Las concentraciones de brexpiprazol en estado estacionario se alcanzaron entre 10 y 12 días después de la dosificación.
Brexpiprazol puede administrarse con o sin alimentos. La administración de un comprimido de brexpiprazol de 4 mg con una comida estándar rica en grasas no afectó significativamente la Cmax o el AUC de brexpiprazol. Después de la administración de dosis únicas y múltiples una vez al día, la exposición a brexpiprazol (Cmax y AUC) aumentó en proporción a la dosis administrada. Los estudios in vitro de brexpiprazol no indicaron que brexpiprazol sea un sustrato de transportadores de salida como MDRI (P-gp) y BCRP.
Distribución
El volumen de distribución de brexpiprazol después de la administración intravenosa es alto (1,56 ± 0,42 l/kg), lo que indica una distribución extravascular. El brexpiprazol se une en gran medida a las proteínas del plasma (más del 99 %) a la albúmina sérica y a la glucoproteína ácida α1, y su unión a las proteínas no se ve afectada por la insuficiencia renal o hepática. Según los resultados de estudios in vitro, la unión a proteínas de brexpiprazol no se ve afectada por warfarina, diazepam o digitoxina.
Eliminación
Metabolismo
Según los estudios de metabolismo in vitro de brexpiprazol utilizando citocromo P450 humano recombinante (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4), se demostró que el metabolismo de brexpiprazol está mediado principalmente por CYP3A4 y CYP2D6.
El brexpiprazol in vivo se metaboliza principalmente por las enzimas CYP3A4 y CYP2D6. Después de la administración de dosis únicas y múltiples, el brexpiprazol y su principal metabolito, DM-3411, fueron las fracciones farmacológicas predominantes en la circulación sistémica. En estado estacionario, DM-3411 representó del 23 % al 48 % de la exposición a brexpiprazol (AUC) en plasma. Se considera que DM-3411 no contribuye a los efectos terapéuticos del brexpiprazol.
Según los datos in vitro, el brexpiprazol mostró poca o ninguna inhibición de las isoenzimas CYP450.
Excreción
Después de una dosis oral única de brexpiprazol marcado con [14C], aproximadamente el 25 % y el 46 % de la radiactividad administrada se recuperó en la orina y las heces, respectivamente. Menos del 1 % del brexpiprazol inalterado se excretó en la orina y aproximadamente el 14 % de la dosis oral se recuperó sin cambios en las heces. El aclaramiento oral aparente de un comprimido oral de brexpiprazol después de la administración una vez al día es de 19,8 (±11,4) ml/h/kg. Después de múltiples administraciones una vez al día de brexpiprazol, las semividas de eliminación terminal de brexpiprazol y su principal metabolito, DM-3411, fueron de 91 horas y 86 horas, respectivamente.
INDICACION TERAPÉUTICA
Cauquenor está indicado en pacientes adultos para:
• Administrar como tratamiento adyuvante a los antidepresivos, para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM).
• Tratamiento de la esquizofrenia.
CONTRAINDICACIONES
Cauquenor está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al brexpiprazol o a cualquiera de sus componentes. Las reacciones han incluido erupción cutánea, hinchazón facial, urticaria y anafilaxia.
REACCIONES ADVERSAS
Las siguientes reacciones adversas se analizan con más detalle en otras secciones de la monografía:
• Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia.
• Pensamientos y comportamientos suicidas en adolescentes y adultos jóvenes.
• Reacciones adversas cerebrovasculares, incluido el accidente cerebrovascular en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia.
• Síndrome neuroléptico maligno (SNM).
• Discinesia tardía.
• Cambios metabólicos.
• Juego patológico y otros comportamientos compulsivos.
• Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis.
• Hipotensión ortostática y síncope.
• Caídas.
• Convulsiones.
• Desregulación de la temperatura corporal.
• Disfagia.
• Potencial de deterioro cognitivo y motor.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.
Tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor (TMD)
La seguridad de brexpiprazol se evaluó en 1054 pacientes adultos (de 18 a 65 años de edad) diagnosticados con TDM que participaron en dos ensayos clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en pacientes con trastorno depresivo mayor en los que se administró brexpiprazol en dosis de 1 mg a 3 mg diarios como tratamiento adjunto a la terapia antidepresiva continua; los pacientes en el grupo de placebo continuaron recibiendo terapia antidepresiva.
Reacciones adversas notificadas como motivos de interrupción del tratamiento
Un total del 3 % (17/643) de los pacientes tratados con brexpiprazol y el 1 % (3/411) de los pacientes tratados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas.
Reacciones adversas con brexpiprazol en estudios del tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor en adultos
Las reacciones adversas asociadas con el uso adyuvante de brexpiprazol (incidencia del 2% o mayor e incidencia de brexpiprazol adyuvante mayor que el placebo adyuvante) que ocurrieron durante la terapia aguda (hasta 6 semanas en pacientes con TDM) se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Reacciones adversas en ≥2 % de los pacientes tratados con brexpiprazol y mayores que con placebo en estudios combinados de tratamiento adyuvante del TDM de dosis fija, controlados con placebo, de 6 semanas de duración en adultos (Estudio 1 y Estudio 2).
| Placebo (N=411) | Brexpiprazol | ||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 mg/día (N=226)% | 2 mg/día (N=188)% | 3 mg/día (N=229)% | Todo Brexpiprazol (N=643)% | ||||||||||||
| Trastornos gastrointestinales | |||||||||||||||
| Estreñimiento | 1 | 3 | 2 | 1 | 2 | ||||||||||
| Trastornos generales y condiciones del lugar de administración | |||||||||||||||
| Fatiga | 2 | 3 | 2 | 5 | 3 | ||||||||||
| Infecciones e infestaciones | |||||||||||||||
| Nasofaringitis | 2 | 7 | 1 | 3 | 4 | ||||||||||
| Investigaciones | |||||||||||||||
| Aumento de peso | 2 | 7 | 8 | 6 | 7 | ||||||||||
| Disminución del cortisol en sangre | 1 | 4 | 0 | 3 | 2 | ||||||||||
| Metabolismo y nutrición | |||||||||||||||
| Aumento del apetito | 2 | 3 | 3 | 2 | 3 | ||||||||||
| Trastornos del sistema nervioso | |||||||||||||||
| Acatisia | 2 | 4 | 7 | 14 | 9 | ||||||||||
| Dolor de cabeza | 6 | 9 | 4 | 6 | 7 | ||||||||||
| Somnolencia | 0.5 | 4 | 4 | 6 | 5 | ||||||||||
| Temblor | 2 | 4 | 2 | 5 | 4 | ||||||||||
| Mareos | 1 | 1 | 5 | 2 | 3 | ||||||||||
| Trastornos psiquiátricos | |||||||||||||||
| Ansiedad | 1 | 2 | 4 | 4 | 3 | ||||||||||
| Inquietud | 0 | 2 | 3 | 4 | 3 | ||||||||||
Reacciones adversas relacionadas con la dosis en los ensayos del tratamiento adyuvante del TMD
En los Estudios 1 y 2, entre las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia ≥2 % en los pacientes tratados con brexpiprazol más ADT, las incidencias de acatisia e inquietud aumentaron con los aumentos de dosis.
Esquizofrenia
Adultos
La seguridad de brexpiprazol se evaluó en 852 pacientes adultos (de 18 a 65 años de edad) diagnosticados con esquizofrenia que participaron en dos ensayos clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en los que se administró brexpiprazol en dosis diarias de 1 mg, 2 mg y 4 mg.
Reacciones adversas que ocurren con una incidencia del 2 % o más en pacientes tratados con brexpiprazol para la esquizofrenia
Las reacciones adversas asociadas con brexpiprazol (incidencia del 2% o mayor e incidencia de brexpiprazol mayor que el placebo) durante ensayos a corto plazo (hasta 6 semanas) en pacientes adultos con esquizofrenia se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Reacciones adversas en ≥2 % de los pacientes tratados con brexpiprazol y mayores que con placebo en estudios combinados de esquizofrenia de dosis fija, controlados con placebo y de 6 semanas de duración en pacientes adultos (Estudio 3 y Estudio 4).
| Brexpiprazol | |||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo (N=368)% | |||||||||||||||
| 1 mg/día (N=120)% | 2 mg/día (N=368)% | 4 mg/día (N=364)% | Todo Brexpiprazol (N=852)% | ||||||||||||
| Trastornos gastrointestinales | |||||||||||||||
| Dispepsia | 2 | 6 | 2 | 3 | 3 | ||||||||||
| Diarrea | 2 | 1 | 3 | 3 | 3 | ||||||||||
| Investigaciones | |||||||||||||||
| Aumento de peso | 2 | 3 | 4 | 4 | 4 | ||||||||||
| Aumento de creatinina fosfoquinasa en sangre | 1 | 4 | 2 | 2 | 2 | ||||||||||
| Trastornos del sistema nervioso | |||||||||||||||
| Acatisia | 5 | 4 | 5 | 7 | 6 | ||||||||||
| Temblor | 1 | 2 | 2 | 3 | 3 | ||||||||||
| Sedación | 1 | 2 | 2 | 3 | 2 | ||||||||||
Agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer
La seguridad de brexpiprazol se evaluó en 503 pacientes (de 51 a 90 años de edad), con un diagnóstico probable de agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer, que participaron en dos estudios clínicos de dosis fija controlados con placebo de 12 semanas de duración en los que brexpiprazol fue administrado en dosis diarias de 2 mg a 3 mg.
Suspensión del tratamiento debido a reacciones adversas
En dos estudios clínicos de dosis fija, controlados con placebo, de 12 semanas de duración, un total del 5,6 % (28/503) de los pacientes tratados con brexpiprazol y el 4,8 % (12/251) de los pacientes tratados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas.
Reacciones adversas que ocurren con una incidencia del 2% o más en pacientes tratados con brexpiprazol para la agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer. Las reacciones adversas asociadas con brexpiprazol (incidencia ≥2% y mayor que el placebo) durante los estudios clínicos de dosis fija de 12 semanas en pacientes geriátricos para el tratamiento de la agitación asociada con la demencia debido a enfermedad de Alzheimer se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Reacciones adversas en ≥2% de los pacientes tratados con brexpiprazol y mayores que con placebo en estudios agrupados de agitación de dosis fija, controlados con placebo y de 12 semanas de duración asociados con la demencia debido a la enfermedad de Alzheimer (Estudio 6 y Estudio 7).
| Brexpiprazol | |||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo (N=251)% | |||||||||||||||
| 1 mg/día (N=137)% | 2 mg/día (N=213)% | 4 mg/día (N=3153)% | Todo Brexpiprazol (N=503)% | ||||||||||||
| Infecciones e Infestaciones | |||||||||||||||
| Nasofaringitis | 2 | 4 | 2 | 3 | 3 | ||||||||||
| Infección del tracto urinario | 1 | 2 | 3 | 3 | 3 | ||||||||||
| Trastornos del sistema nervioso | |||||||||||||||
| Mareos† | 2 | 1 | 5 | 3 | 3 | ||||||||||
| Dolor de cabeza | 8 | 9 | 9 | 7 | 8 | ||||||||||
| Somnolencia‡ | 1 | 2 | 3 | 4 | 3 | ||||||||||
| Trastornos psiquiátricos | |||||||||||||||
| Insomnio § | 3 | 5 | 5 | 2 | 4 | ||||||||||
*La dosis de 1 mg una vez al día de brexpiprazol no es una dosis recomendada para el tratamiento de la agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer.
†Mareos y Vértigo se agrupan en Mareos.
‡La sedación y la somnolencia se asocian a la somnolencia.
§El insomnio inicial y el insomnio se agrupan en insomnio.
Trastorno depresivo mayor
La incidencia de reacciones adversas relacionadas con los síntomas extrapiramidales (SEP), excluyendo la acatisia, fue del 6 % para los pacientes tratados con brexpiprazol más ADT frente al 3 % para los pacientes tratados con placebo más ADT. La incidencia de eventos de acatisia para los pacientes tratados con brexpiprazol más ADT fue del 9 % frente al 2 % para los pacientes tratados con placebo más ADT.
En los estudios de TDM controlados con placebo de 6 semanas, los datos se recopilaron objetivamente en la escala de calificación de Simpson-Angus (SAS) para EPS, la escala de calificación de acatisia de Barnes (BARS) para acatisia y la puntuación de movimiento involuntario anormal (AIMS) para discinesia. El cambio medio desde el inicio en la última visita para los pacientes tratados con brexpiprazol más ADT para SAS, BARS y AIMS fue comparable al de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de normal a anormal fue mayor en los pacientes tratados con brexpiprazol más ADT frente a los pacientes tratados con placebo más ADT para BARS (4 % frente a 0,6 %) y SAS (4 % frente a 3 %).
Esquizofrenia
La incidencia de reacciones adversas relacionadas con SEP notificadas, excluida la acatisia, fue del 5 % para los pacientes tratados con brexpiprazol frente al 4 % para los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia para pacientes tratados con brexpiprazol fue del 6 % frente al 5 % para los pacientes tratados con placebo.
En los estudios de esquizofrenia de dosis fija y controlados con placebo de 6 semanas en adultos, los datos se recopilaron objetivamente en la Escala de calificación de Simpson-Angus (SAS) para EPS, la Escala de calificación de acatisia de Barnes (BARS) para acatisia y la Escala de movimiento involuntario anormal (AIMS) para la discinesia. El cambio medio desde el inicio en la última visita para los pacientes tratados con brexpiprazol para SAS, BARS y AIMS fue comparable al de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de normal a anormal fue mayor en pacientes tratados con brexpiprazol versus placebo para BARS (2 % versus 1 %) y SAS (7 % versus 5 %).
Agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer
La incidencia de reacciones adversas relacionadas con SEP notificadas, excluida la acatisia, fue del 3 % para los pacientes tratados con brexpiprazol frente al 2 % para los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia para los pacientes tratados con brexpiprazol fue del 1 % frente al 0 % para los pacientes tratados con placebo.
En los estudios de dosis fija controlados con placebo de 12 semanas de duración en la agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer, los datos se recopilaron objetivamente en la escala de calificación de Simpson-Angus (SAS) para EPS, la escala de calificación de acatisia de Barnes (BARS) para acatisia y la Escala de Movimiento Involuntario Anormal (AIMS) para la discinesia. El cambio medio desde el inicio en la última visita para los pacientes tratados con brexpiprazol para SAS, BARS y AIMS fue comparable al de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de normal a anormal fue mayor en los pacientes tratados con brexpiprazol versus placebo para el SAS (6 % versus 2 %).
Distonía
Los síntomas de distonía pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen espasmos de los músculos del cuello, que a veces progresan a opresión en la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir en dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y con mayor gravedad con alta potencia y en dosis más altas de fármacos antipsicóticos de primera generación. Se observa un riesgo elevado de distonía aguda en hombres y grupos de edad más jóvenes.
Otras reacciones adversas observadas durante la evaluación de ensayos clínicos de brexpiprazol
A continuación, se muestran otras reacciones adversas (frecuencia ≥1 % y superior a la del placebo) dentro de los ensayos a corto plazo controlados con placebo en pacientes adultos con TDM y esquizofrenia. La siguiente lista no incluye reacciones adversas: 1) ya enumeradas en tablas anteriores o en otra parte del etiquetado, 2) para las cuales la causa de un fármaco era remota, 3) que fueron tan generales que no dieron información, 4) que no se consideró que tener implicaciones clínicamente significativas, o 5) que ocurrió a una tasa igual o menor que el placebo.
Trastornos oculares: visión borrosa
Trastornos gastrointestinales: náuseas, sequedad de boca, hipersecreción salival, dolor abdominal, flatulencia
Investigaciones: aumento de prolactina en sangre
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: mialgia
Trastornos psiquiátricos: sueños anormales
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: hiperhidrosis
Experiencia posterior a la comercialización
Se identificó la siguiente reacción adversa durante el uso posterior a la aprobación de brexpiprazol. Debido a que estas reacciones son informadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Trastornos del Sistema Nervioso: Síndrome Neuroléptico Maligno.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia.
Los pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia tratados con fármacos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que tomaban fármacos antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados con fármacos de entre 1,6 y 1,7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo controlado típico de 10 semanas, la tasa de mortalidad en los pacientes tratados con fármacos fue de aproximadamente el 4,5%, frente a una tasa de aproximadamente el 2,6% en el grupo placebo.
Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecían ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, neumonía). Brexpiprazol no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia sin agitación asociada con demencia debida a la enfermedad de Alzheimer.
Pensamientos y conductas suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes
En análisis combinados de ensayos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos (ISRS y otras clases de antidepresivos) que incluyeron aproximadamente 77 000 pacientes adultos y más de 4400 pacientes pediátricos, la incidencia de pensamientos y conductas suicidas en pacientes de 24 años de edad y menores fue mayor en los pacientes tratados con antidepresivos, que en los pacientes tratados con placebo. Las diferencias fármaco- placebo en el número de casos de pensamientos y comportamientos suicidas por cada 1000 pacientes tratados se proporcionan en la Tabla 4.
No se produjeron suicidios en ninguno de los estudios pediátricos. Hubo suicidios en los estudios de adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión sobre el efecto de los fármacos antidepresivos sobre el suicidio.
Tabla 4. Diferencias de riesgo del número de pacientes con pensamientos o conductas suicidas en los ensayos agrupados controlados con placebo de antidepresivos en pacientes pediátricos* y adultos.
| Rango de edad (años) | Diferencia fármaco-placebo en el número de pacientes con pensamientos o comportamientos suicidas por cada 1.000 pacientes tratados |
|---|---|
| Aumentos en comparación con placebo | |
| Menor de 18 | 14 pacientes adicionales |
| 18 a 24 años | 5 pacientes adicionales |
| Disminuciones en comparación con placebo | |
| 25 a 64 años | 1 paciente menos |
| Mayor o igual a 65 años | 6 pacientes menos |
* Brexpiprazol no está aprobado en pacientes pediátricos con TMD.
Se desconoce si el riesgo de pensamientos y conductas suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes se extiende al uso a largo plazo, es decir, más allá de los cuatro meses. Sin
embargo, hay pruebas sustanciales de estudios de mantenimiento controlados con placebo en adultos con TDM de que los antidepresivos retrasan la recurrencia de la depresión.
Vigilar a todos los pacientes tratados con antidepresivos para detectar un empeoramiento clínico y la aparición de pensamientos y conductas suicidas, especialmente durante los primeros meses de tratamiento farmacológico y en los momentos de cambios de dosis. Aconsejar a los familiares o cuidadores de los pacientes que vigilen los cambios de comportamiento y alerten al profesional sanitario. Considere la posibilidad de cambiar el régimen terapéutico, incluyendo la posible interrupción de Cauquenor, en pacientes cuya depresión empeora de forma persistente o que experimentan pensamientos o comportamientos suicidas emergentes.
Reacciones adversas cerebrovasculares, incluido el accidente cerebrovascular, en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia.
En ensayos controlados con placebo en pacientes de edad avanzada con demencia, los pacientes asignados al azar a risperidona, aripiprazol y olanzapina tuvieron una mayor incidencia de accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio, incluido el accidente cerebrovascular fatal. Brexpiprazol no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia sin agitación asociada con demencia debida a la enfermedad de Alzheimer.
Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)
El Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), un complejo de síntomas potencialmente fatal ha sido reportado en asociación con la administración de fármacos antipsicóticos, incluido brexpiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir creatinina fosfocinasa elevada, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.
Si se sospecha de SNM, suspenda inmediatamente Cauquenor y administre un tratamiento y control sintomáticos intensivos.
Discinesia tardía
La discinesia tardía, un síndrome que consiste en movimientos discinéticos involuntarios, potencialmente irreversibles, puede desarrollarse en pacientes tratados con fármacos antipsicóticos. El riesgo parece ser más alto entre los ancianos, especialmente las mujeres ancianas, pero es imposible predecir qué pacientes desarrollarán el síndrome. Se desconoce si los fármacos antipsicóticos difieren en su potencial para causar discinesia tardía.
El riesgo de discinesia tardía y la probabilidad de que se vuelva irreversible parecen aumentar a medida que aumenta la duración del tratamiento y la dosis acumulada. El síndrome puede desarrollarse después de períodos de tratamiento relativamente breves, en dosis bajas. También puede ocurrir después de la interrupción del tratamiento.
La discinesia tardía puede remitir, parcial o completamente, si se interrumpe el tratamiento antipsicótico. El tratamiento antipsicótico en sí mismo puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome, posiblemente enmascarando el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que tiene la supresión sintomática sobre el curso a largo plazo de la discinesia tardía.
Teniendo en cuenta estas consideraciones, Cauquenordebe recetarse de la manera más probable para reducir la ocurrencia de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico
generalmente debe reservarse para pacientes que padecen una enfermedad crónica que (1) se sabe que responde a los medicamentos antipsicóticos y (2) para quienes tratamientos alternativos, igualmente efectivos, pero potencialmente menos dañinos, no están disponibles o no son apropiados. En pacientes que requieren tratamiento crónico, use la dosis más baja y la duración más corta del tratamiento necesarios para producir una respuesta clínica satisfactoria. La necesidad de continuar el tratamiento debe reevaluarse periódicamente.
Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con Cauquenor, se debe considerar la suspensión del fármaco. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con Cauquenor a pesar de la presencia del síndrome.
Cambios metabólicos
Los fármacos antipsicóticos atípicos, incluido brexpiprazol, han causado cambios metabólicos, como hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia y aumento de peso corporal. Aunque se ha demostrado que todos los medicamentos de la clase hasta la fecha producen algunos cambios metabólicos, cada medicamento tiene su propio perfil de riesgo específico.
Hiperglucemia y Diabetes Mellitus
Se han notificado hiperglucemia y diabetes mellitus, en algunos casos extremas y asociadas a cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Ha habido informes de hiperglucemia en pacientes tratados con brexpiprazol. Evalúe la glucosa plasmática en ayunas antes o poco después del inicio de la medicación antipsicótica y controle periódicamente durante el tratamiento a largo plazo.
Tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor
En los ensayos clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con TDM, las proporciones de pacientes con cambios en la glucosa en ayunas de normal (<100 mg/dL) a alta (≥126 mg/dL) y límite (≥100 y <126 mg/dL) a alto fueron similares en pacientes tratados con brexpiprazol y placebo.
En los estudios de depresión abiertos a largo plazo, el 5 % de los pacientes adultos con glucosa en ayunas inicial normal experimentaron un cambio a niveles altos mientras tomaban brexpiprazol más un antidepresivo (ADT); el 25 % de los pacientes con glucosa en ayunas en el límite experimentaron cambios a niveles altos. Combinados, el 9 % de los pacientes con glucosa en ayunas normal o en el límite experimentaron cambios a glucosa en ayunas alta durante los estudios de depresión a largo plazo.
Esquizofrenia
Adultos
En los ensayos clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con esquizofrenia, las proporciones de pacientes con cambios en la glucosa en ayunas de normal (<100 mg/dL) a alta (≥126 mg/dL) o en el límite (≥100 y <126 mg/dL) a alto fueron similares en pacientes tratados con brexpiprazol y placebo.
En los estudios de esquizofrenia abiertos a largo plazo, el 8 % de los pacientes adultos con glucosa en ayunas inicial normal experimentaron un cambio de normal a alto mientras tomaban brexpiprazol; el 17 % de los pacientes con glucosa en ayunas en el límite experimentó cambios de límite a alto. Combinados, el 10 % de los pacientes con glucosa en ayunas normal o límite experimentaron cambios a glucosa en ayunas alta durante los estudios de esquizofrenia a largo plazo.
Dislipidemia
Los antipsicóticos atípicos provocan alteraciones adversas en los lípidos. Antes o poco después del inicio de la medicación antipsicótica, obtenga un perfil de lípidos en ayunas al inicio y controle periódicamente durante el tratamiento.
Tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor
En los ensayos clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con TDM, los cambios en el colesterol total en ayunas, el colesterol LDL y el colesterol HDL fueron similares en los pacientes tratados con brexpiprazol y con placebo. La Tabla 5 muestra las proporciones de pacientes con cambios en los triglicéridos en ayunas.
Tabla 5. Cambio en los triglicéridos en ayunas en los ensayos TMD de dosis fija, controlados con placebo, de 6 semanas de duración.
| Proporción de pacientes con cambios de línea de base a línea de base posterior | ||||
|---|---|---|---|---|
| Triglicéridos | Placebo | 1 mg/día | 2 mg/día | 3 mg/día |
| Normal a alto (<150 mg/dL a ≥200 y <500 mg/dL) | 6% (15/257)* | 5% (7/145)* | 13% (15/115)* | 9% (13/150)* |
| Normal/Límite a muy alto(<200 mg/dL a ≥500 mg/dL) | 0% (0/309)* | 0% (0/177)* | 0.7% (1/143)* | 0% (0/179)* |
*denota n/N donde N=el número total de pacientes que tuvieron una medición en la línea de base y al menos un resultado post-línea de base.
n=número de pacientes con turno
En los estudios abiertos a largo plazo de esquizofrenia en pacientes adultos, se informaron cambios en el nivel inicial de colesterol en ayunas de normal a alto en el 6 % (colesterol total), 2 % (colesterol LDL) y cambios en el nivel inicial de normal a bajo. notificado en el 17 % (colesterol HDL) de los pacientes que toman brexpiprazol. De los pacientes con triglicéridos basales normales, el 13 % experimentó cambios a triglicéridos altos y el 0,4 % experimentó cambios a triglicéridos muy altos. Combinados, el 0,6 % de los pacientes con triglicéridos en ayunas normales o en el límite experimentaron cambios a triglicéridos en ayunas muy altos.
En el estudio abierto a largo plazo en pacientes pediátricos con esquizofrenia, se informaron cambios en el nivel inicial de colesterol total en ayunas de normal a alto (<170 a ≥200 mg/dL) en el 7 % de los pacientes que tomaban brexpiprazol, y cambios en el nivel inicial de colesterol HDL de normal a bajo (≥40 a <40 mg/dl) en el 12,9 % de los pacientes que tomaban brexpiprazol. De los pacientes con triglicéridos basales normales, el 8,5 % experimentó variación.
Aumento de peso
Se ha observado aumento de peso en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido brexpiprazol. Controle el peso al inicio y con frecuencia a partir de entonces.
Tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor
La Tabla 6 muestra los datos de aumento de peso en la última visita y el porcentaje de pacientes adultos con ≥7 % de aumento en el peso corporal al final de los estudios clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en pacientes con TDM.
| Tabla 6. Aumento del peso corporal en los ensayos de 6 semanas controlados con placebo y de dosis fija en TMD | ||||
|---|---|---|---|---|
| Placebo | 1 mg/día | 2 mg/día | 3 mg/día | |
| n=407 | n=225 | n=187 | n=228 | |
| Cambio medio desde el inicio (kg) en la última visita | ||||
| Todos los pacientes | +0.3 | +1.3 | +1.6 | +1.6 |
| Proporción de pacientes con un aumento ≥7% del peso corporal (kg) en cualquier visita (*n/N) | ||||
| 2% | 5% | 5% | 2% | |
| (8/407)* | (11/225)* | (9/187)* | (5/228)* | |
*N=el número total de pacientes que tuvieron una medición en la línea de base y al menos un resultado posterior a la línea de base.
n=número de pacientes con un desplazamiento ≥7%.
En los estudios de depresión abiertos a largo plazo, el 4 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al aumento de peso. Brexpiprazol se asoció con un cambio medio desde el inicio en el peso de 2,9 kg en la semana 26 y de 3,1 kg en la semana 52. En los estudios de depresión abiertos a largo plazo, el 30 % de los pacientes demostraron un aumento de peso corporal de ≥7 % y El 4% demostró una disminución de ≥7% en el peso corporal.
Los informes de casos posteriores a la comercialización sugieren que los pacientes pueden experimentar ansias intensas, particularmente por apostar, y la incapacidad de controlar estas ansias mientras toman brexpiprazol. Otros impulsos compulsivos, informados con menos frecuencia, incluyen impulsos sexuales, ir de compras, comer o atracones de comida y otros comportamientos impulsivos o compulsivos. Debido a que los pacientes pueden no reconocer estos comportamientos como anormales, es importante que los prescriptores pregunten a los pacientes o a sus cuidadores específicamente sobre el desarrollo de impulsos de juego nuevos o intensos, impulsos sexuales compulsivos, compras compulsivas, atracones o comidas compulsivas u otros impulsos durante el tratamiento con brexpiprazol. En algunos casos, aunque no en todos, se informó que las urgencias cesaron cuando se redujo la dosis o se suspendió el medicamento. Los comportamientos compulsivos pueden causar daño al paciente y a otros si no se reconocen. Considere reducir la dosis o suspender el medicamento si un paciente desarrolla tales impulsos.
Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis
Se han notificado leucopenia y neutropenia durante el tratamiento con agentes antipsicóticos. Se ha notificado agranulocitosis (incluidos casos mortales) con otros agentes de esta clase.
Los posibles factores de riesgo para la leucopenia y la neutropenia incluyen un recuento bajo preexistente de glóbulos blancos (WBC) o un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) y antecedentes de leucopenia o neutropenia inducida por fármacos. En pacientes con WBC o ANC bajos preexistentes o antecedentes de leucopenia o neutropenia inducida por medicamentos, realice un conteo sanguíneo completo (CBC) con frecuencia durante los primeros meses de terapia. En tales pacientes, considere la interrupción de brexpiprazol al primer signo de una disminución clínicamente significativa en WBC en ausencia de otros factores causales.
Vigile a los pacientes con neutropenia clínicamente significativa en busca de fiebre u otros síntomas o signos de infección y trátelos de inmediato si se presentan tales síntomas o signos. Descontinúe brexpiprazol en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos <1000/mm3 y siga su WBC hasta la recuperación.
Hipotensión ortostática y síncope
Los antipsicóticos atípicos causan hipotensión ortostática y síncope. En general, el riesgo es mayor durante la titulación de la dosis inicial y al aumentar la dosis. En los estudios clínicos a corto plazo controlados con placebo de brexpiprazol más ADT en pacientes adultos con TDM, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática en pacientes tratados con brexpiprazol más ADT en comparación con pacientes tratados con placebo más ADT incluyó: mareos (2 % versus 2%) e hipotensión ortostática (0,1% versus 0%). En los estudios clínicos a corto plazo controlados con placebo de brexpiprazol en pacientes adultos con esquizofrenia, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática en pacientes tratados con brexpiprazol en comparación con los pacientes que recibieron placebo incluyeron: mareos (2% versus 2%), hipotensión ortostática (0.4 % versus 0,2%) y síncope (0,1% versus 0%). En estudios clínicos controlados con placebo de 12 semanas de brexpiprazol en pacientes con agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática en pacientes tratados con brexpiprazol en comparación con pacientes tratados con placebo incluyeron: mareos (3% versus 3 %), hipotensión ortostática (1% frente a 1%) y síncope (0,2%frente a 0,8%).
Se deben monitorear los signos vitales ortostáticos en pacientes vulnerables a la hipotensión (p. ej., pacientes de edad avanzada, pacientes con deshidratación, hipovolemia, tratamiento concomitante con medicamentos antihipertensivos), pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, o anomalías de la conducción), y pacientes con enfermedad cerebrovascular. Brexpiprazol no se ha evaluado en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad cardiovascular inestable. Dichos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos previos a la comercialización.
Caídas
Los antipsicóticos, incluido brexpiprazol, pueden causar somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, lo que puede provocar caídas y, en consecuencia, fracturas u otras lesiones. Para los pacientes con enfermedades, afecciones o medicamentos que podrían exacerbar estos efectos, complete las evaluaciones de riesgo de caídas al iniciar el tratamiento antipsicótico y de manera recurrente para los pacientes que reciben terapia antipsicótica a largo plazo.
Convulsiones
Al igual que otros medicamentos antipsicóticos, brexpiprazol puede causar convulsiones. Este riesgo es mayor en pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones que reducen el umbral convulsivo. Las condiciones que reducen el umbral de convulsiones pueden ser más frecuente en pacientes de edad avanzada.
Desregulación de la temperatura corporal
Los antipsicóticos atípicos pueden alterar la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central. El ejercicio extenuante, la exposición al calor extremo, la deshidratación y los medicamentos anticolinérgicos pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central; use brexpiprazol con precaución en pacientes que puedan experimentar estas condiciones.
Disfagia
La dismotilidad esofágica y la aspiración se han asociado con el uso de fármacos antipsicóticos. Los medicamentos antipsicóticos, incluido brexpiprazol, deben usarse con precaución en pacientes con riesgo de aspiración.
Potencial de deterioro cognitivo y motor.
Brexpiprazol, al igual que otros antipsicóticos, tiene el potencial de afectar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras. En los ensayos clínicos controlados con placebo de 6 semanas en pacientes con TDM, se notificó somnolencia (incluida la sedación y la hipersomnia) en el 4 % de los pacientes tratados con brexpiprazol más ADT en comparación con el 1 % de los pacientes tratados con placebo más ADT.
En los ensayos clínicos controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con esquizofrenia, se notificó somnolencia (incluida la sedación y la hipersomnia) en el 5 % de los pacientes tratados con brexpiprazol en comparación con el 3 % de los pacientes tratados con placebo.
En los estudios clínicos de dosis fija, controlados con placebo, de 12 semanas de duración en pacientes (de 51 a 90 años de edad) con agitación asociada a la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer, se notificó somnolencia (incluida la sedación) en el 3 % de los pacientes tratados con brexpiprazol en comparación con al 1% de los pacientes tratados con placebo.
Se debe advertir a los pacientes sobre el manejo de maquinaria peligrosa, incluidos los vehículos motorizados, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con brexpiprazol no les afecta negativamente.
Información importante sobre alguno de los componentes de este medicamento:
Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por comprimido recubierto; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Trastorno depresivo mayor
No se ha establecido la seguridad y eficacia de brexpiprazol en pacientes pediátricos con trastorno depresivo mayor. Los antidepresivos aumentaron el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Los fármacos antipsicóticos aumentan el riesgo de muerte en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia. Brexpiprazol no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.
Metabolizadores deficientes CYP2D6
Se recomienda ajustar la dosis en metabolizadores lentos conocidos de CYP2D6 porque estos pacientes tienen concentraciones de brexpiprazol más altas que los metabolizadores normales de CYP2D6. Aproximadamente el 8 % de los caucásicos y del 3 al 8 % de los negros/afroamericanos no pueden metabolizar los sustratos de CYP2D6 y se clasifican como metabolizadores lentos.
Insuficiencia hepática
La dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (puntuación de Child-Pugh ≥7) es inferior a la de los pacientes con insuficiencia hepática leve y la función hepática normal. Los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave generalmente tuvieron una mayor exposición a brexpiprazol que los pacientes con función hepática normal. Una mayor exposición puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas a brexpiprazol.
Insuficiencia renal
La dosis máxima recomendada en pacientes con CrCl<60 ml/minuto es más baja que aquellos con insuficiencia renal leve y aquellos con función renal normal. Los pacientes con insuficiencia renal tuvieron una mayor exposición al brexpiprazol que los pacientes con función renal normal. Una mayor exposición puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas a brexpiprazol.
Otras poblaciones específicas
La dosis recomendada de brexpiprazol es la misma en hombres y mujeres, en diferentes grupos raciales y en fumadores y no fumadores.
FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA
Embarazo
Resumen de riesgos
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con brexpiprazol en mujeres embarazadas para informar los riesgos asociados con el fármaco. Sin embargo, los recién nacidos cuyas madres están expuestas a fármacos antipsicóticos, como brexpiprazol, durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de sufrir síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia. En estudios de reproducción animal, no se observó teratogenicidad con la administración oral de brexpiprazol a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis en dosis de hasta 73 y 146 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 4 mg/día en mg/m2. base. Sin embargo, cuando se administró brexpiprazol a ratas preñadas durante el período de organogénesis hasta la lactancia, la cantidad de muertes perinatales de crías aumentó 73 veces la MRHD [ver Datos]. Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la(s) población(es) indicada(s). En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos reconocidos clínicamente es del 2 al 4 % y del 15 al 20 %, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Reacciones adversas fetales/neonatales
Se han informado síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia, que incluyen agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos de la alimentación, en recién nacidos cuyas madres estuvieron expuestas a medicamentos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo. Estos síntomas han variado en severidad. Algunos neonatos se recuperaron en horas o días sin tratamiento específico; otros requirieron hospitalización prolongada. Supervise a los recién nacidos para detectar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia y maneje los síntomas adecuadamente.
Datos
Datos de animales
Las ratas preñadas se trataron con dosis orales de 3, 10 y 30 mg/kg/día (7,3, 24 y 73 veces la MRHD en mg/m2) de brexpiprazol durante el período de organogénesis. El brexpiprazol no fue teratogénico y no causó efectos adversos en el desarrollo en dosis de hasta 73 veces la MRHD.
Se trataron conejas preñadas con dosis orales de 10, 30 y 150 mg/kg/día (49, 146 y 730 veces la MRHD) de brexpiprazol durante el período de organogénesis. El brexpiprazol no fue teratogénico y no causó efectos adversos en el desarrollo en dosis de hasta 146 veces la MRHD. Se observaron hallazgos de disminución del peso corporal, osificación retardada y aumento de la incidencia de variaciones viscerales y esqueléticas en fetos a 730 veces la MRHD, una dosis que indujo toxicidad materna.
En un estudio en el que se administraron dosis orales de 3, 10 y 30 mg/kg/día (7,3, 24 y 73 veces la MRHD) a ratas preñadas durante el período de organogénesis y durante la lactancia, el número de crías nacidas vivas disminuyó y las muertes posnatales tempranas aumentaron con una dosis 73 veces superior a la MRHD. Se observaron problemas de lactancia por parte de las madres, bajo peso al nacer y disminución del aumento de peso corporal en las crías a 73 veces, pero no a 24 veces, la MRHD.
Lactancia
Resumen de riesgos
No se han realizado estudios de lactancia para evaluar la presencia de brexpiprazol en la leche humana, los efectos de brexpiprazol en el lactante o los efectos de brexpiprazol en la producción de leche.
El brexpiprazol está presente en la leche de rata. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna se deben considerar junto con la necesidad clínica de brexpiprazol de la madre y cualquier efecto adverso potencial en el lactante a causa de brexpiprazol o de la afección materna subyacente.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Fármacos que tienen interacciones clínicamente importantes con brexpiprazol.
| Tabla 7. Interacciones medicamentosas clínicamente importantes con brexpiprazol | ||||
|---|---|---|---|---|
| Inhibidores fuertes de CYP3A4 | ||||
| Impacto clínico: | El uso concomitante de brexpiprazol con inhibidores potentes de CYP3A4 aumentó la exposición de brexpiprazol en comparación con el uso de brexpiprazol solo. | |||
| Intervención: | En caso de uso concomitante de brexpiprazol con un inhibidor fuerte del CYP3A4, reduzca la dosis de brexpiprazol. | |||
| Inhibidores fuertes de CYP2D6*. | ||||
| Impacto clínico: | El uso concomitante de brexpiprazol con inhibidores potentes de CYP2D6 aumentó la exposición de brexpiprazol en comparación con el uso de brexpiprazol solo. | |||
| Intervención: | En caso de uso concomitante de brexpiprazol con un inhibidor fuerte de CYP2D6, reduzca la dosis de brexpiprazol. | |||
| Inhibidores de CYP3A4 e inhibidores de CYP2D6 | ||||
| Impacto clínico: | El uso concomitante de brexpiprazol con 1) un inhibidor fuerte de CYP3A4 y un inhibidor fuerte de CYP2D6; o 2) un inhibidor moderado de CYP3A4 y un inhibidor fuerte de CYP2D6; o 3) un inhibidor fuerte de CYP3A4 y un inhibidor moderado de CYP2D6; o 4) un inhibidor moderado de CYP3A4 y un inhibidor moderado de CYP2D6 aumentó la exposición de brexpiprazol en comparación con el uso de brexpiprazol solo. | |||
| Intervención: | Con el uso concomitante de brexpiprazol con 1) un inhibidor fuerte de CYP3A4 y un inhibidor fuerte de CYP2D6; o 2) un inhibidor moderado de CYP3A4 y un inhibidor fuerte de CYP2D6; o 3) un inhibidor fuerte de CYP3A4 y un inhibidor moderado de CYP2D6; o 4) un inhibidor moderado de CYP3A4 y un inhibidor moderado de CYP2D6, disminuir la dosis de brexpiprazol. | |||
| Inductores Fuertes de CYP3A4 | ||||
| Impacto clínico: | El uso concomitante de brexpiprazol y un inductor fuerte de CYP3A4 disminuyó la exposición de brexpiprazol en comparación con el uso de brexpiprazol solo. | |||
| Intervención: | En caso de uso concomitante de brexpiprazol con un inductor fuerte de CYP3A4, aumente la dosis de brexpiprazol. | |||
*En los ensayos clínicos que examinaron el uso complementario de brexpiprazol en el tratamiento del TDM, no se ajustó la dosis para inhibidores potentes de CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina, fluoxetina). Así pues, las consideraciones relativas al CYP ya se tienen en cuenta en las recomendaciones generales de dosificación, y brexpiprazol puede administrarse sin ajustar la dosis en pacientes con TMD.
Fármacos sin interacciones clínicamente importantes con brexpiprazol
Basándose en estudios farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis de brexpiprazol cuando se administra concomitantemente con inhibidores del CYP2B6 (por ejemplo, ticlopidina) o modificadores del pH gástrico (por ejemplo, omeprazol).
Además, no es necesario ajustar la dosis para los sustratos de CYP2D6 (p. ej., dextrometorfano), CYP3A4 (p. ej., lovastatina), CYP2B6 (p. ej., bupropión), BCRP (p. ej., rosuvastatina) o P-gp (p. ej., fexofenadina) cuando se administran concomitantemente con brexpiprazol.
POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN
Administrar Cauquenor por vía oral, una vez al día con o sin alimentos.
Dosis recomendada para el tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor (adultos).
La dosis inicial recomendada de Cauquenor para el tratamiento adyuvante del TDM en adultos es de 0,5 mg o 1 mg una vez al día.
Ajuste a 1 mg una vez al día, luego ajuste a la dosis objetivo de 2 mg una vez al día (según la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente, aumente la dosis a intervalos semanales). La dosis diaria máxima recomendada es de 3 mg. Reevalúe periódicamente para determinar la necesidad continua y la dosis adecuada para el tratamiento.
Dosis recomendada para el tratamiento de la esquizofrenia.
Adultos
la dosis inicial recomendada de brexpiprazol en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, es de 1 mg una vez al día los días 1 a 4. El rango de dosis objetivo-recomendada es de 2 mg a 4 mg una vez al día. Titular a 2 mg una vez al día en el Día 5 hasta el Día 7, a continuación, a 4 mg en el Día 8 en función de la respuesta y la tolerabilidad clínica del paciente. La dosis diaria máxima recomendada es de 4 mg.
Poblaciones especiales.
Dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática.
La dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (puntuación Child-Pugh ≥7), es de 2 mg una vez al día para pacientes con TDM y de 3 mg una vez al día en pacientes con esquizofrenia.
Dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal
La dosis máxima recomendada en pacientes con aclaramiento de creatinina CrCl<60 mL/minuto) es de 2 mg una vez al día para pacientes con TDM y 3 mg una vez al día en pacientes con esquizofrenia.
SOBREDOSIFICACIÓN
Hay experiencia limitada en ensayos clínicos con respecto a la sobredosis en humanos con brexpiprazol.
El manejo de una sobredosis de brexpirazol debe concentrarse en la terapia de apoyo, manteniendo una vía aérea adecuada, oxigenación y ventilación, y el manejo de los síntomas. La supervisión y el control médico estrictos deben continuar hasta que el paciente se recupere.
El carbón activado oral y el sorbitol (50 g/240 ml), administrados una hora después de ingerir brexpiprazol oral, redujeron la Cmáx y el área bajo la curva (AUC) de brexpiprazol en aproximadamente un 5 % a un 23 % y un 31 % a un 39 %, respectivamente; sin embargo, no hay suficiente información disponible sobre el potencial terapéutico del carbón activado en el tratamiento de una sobredosis de brexpiprazol.
No hay información sobre el efecto de la hemodiálisis en el tratamiento de una sobredosis de brexpiprazol; es poco probable que la hemodiálisis sea útil porque el brexpiprazol se une en gran medida a las proteínas plasmáticas.
DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLÍNICA
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Carcinogénesis
Se realizaron estudios de carcinogenicidad de por vida en ratones ICR y ratas Sprague Dawley. Se administró brexpiprazol por vía oral durante dos años a ratones macho y hembras en dosis de 0,75, 2 y 5 mg/kg/día (0,9 a 6,1 veces la MRHD oral de 4 mg/día según mg/m2 de superficie corporal) y a ratas macho y hembra en dosis de 1, 3 y 10 mg/kg y 3, 10 y 30 mg/kg/día, respectivamente (2,4 a 24 y 7,3 a 73 veces la MRHD oral, machos y hembras). En ratones hembra, la incidencia de adenocarcinoma de glándula mamaria aumentó en todas las dosis, y la incidencia de carcinoma adenoescamoso aumentó en 2,4 y 6,1 veces la MRHD. No se observó un aumento en la incidencia de tumores en ratones macho. En el estudio con ratas, el brexpiprazol no fue cancerígeno en ninguno de los sexos en dosis de hasta 73 veces la MRHD.
Se han observado cambios proliferativos y/o neoplásicos en las glándulas mamaria y pituitaria de roedores después de la administración crónica de fármacos antipsicóticos y se considera que están mediados por la prolactina. El potencial para aumentar el nivel de prolactina sérica de brexpiprazol se demostró tanto en ratones como en ratas. Se desconoce la relevancia para el riesgo humano de los hallazgos de tumores endocrinos mediados por prolactina en roedores.
Mutagénesis
El brexpiprazol no fue mutagénico cuando se probó en el ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro (prueba de Ames). El brexpiprazol fue negativo para la actividad clastogénica en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratas y no fue genotóxico en el ensayo de síntesis de ADN no programada in vivo/in vitro en ratas. In vitro con células de mamíferos, el brexpiprazol fue clastogénico pero solo en dosis que inducían citotoxicidad. Según el peso de la evidencia, no se considera que el brexpiprazol presente un riesgo genotóxico para los humanos.
Deterioro de la fertilidad
Las ratas hembra se trataron con dosis orales de 0,3, 3 o 30 mg/kg/día (0,7, 7,3 y 73 veces la MRHD oral en mg/m2) antes del apareamiento con machos no tratados y continuando hasta la concepción y la implantación. Se observaron irregularidades en el ciclo estral y disminución de la fertilidad con 3 y 30 mg/kg/día. Se observó una duración prolongada del emparejamiento y un aumento de las pérdidas antes de la implantación con 30 mg/kg/día.
Se trataron ratas macho con dosis orales de 3, 10 o 100 mg/kg/día (7,3, 24 y 240 veces la MRHD oral en mg/m2) durante 63 días antes del apareamiento con hembras no tratadas y durante los 14 días de apareamiento. No se observaron diferencias en la duración del apareamiento ni en los índices de fertilidad de los machos con ninguna dosis de brexiprazol.
PRESENTACIÓN Y ALMACENAMIENTO
CAUQUENOR 0,5: se presenta en una caja que contiene 30 comprimidos recubiertos.
CAUQUENOR 1: se presenta en una caja que contiene 30 comprimidos recubiertos.
CAUQUENOR 2: se presenta en una caja que contiene 30 comprimidos recubiertos.
Conservar a temperatura inferior a 30°C