QURAX XR

ANTIPSICÓTICO ATÍPICO

BIOEQUIVALENTES

COMPOSICIÓN

QURAX XR 50mg: Cada comprimido de liberación prolongada contiene 50 mg de quetiapina (como quetiapina fumarato). Excipientes: Lactosa monohidrato, Hipromelosa, Cloruro de Sodio, Povidona K30, Celulosa Microcristalina silificada, Estearato de magnesio, Talco, Macrogol, Alcohol polivinilico, Óxido de Hierro amarillo, Óxido de hierro rojo, Dióxido de titanio, c.s.

QURAX XR 150mg: Cada comprimido de liberación prolongada contiene 150 mg de quetiapina (como quetiapina fumarato). Excipientes: Lactosa monohidrato, Hipromelosa, Cloruro de Sodio, Povidona K30, Celulosa Microcristalina silificada, Estearato de magnesio, Talco, Polietilenglicol, Macrogol, Alcohol Polivinilico, Dioxido de Titanio, c.s.

QURAX XR 200mg: Cada comprimido de liberación prolongada contiene 200 mg de quetiapina (como quetiapina fumarato). Excipientes: Lactosa monohidrato, Hipromelosa, Cloruro de Sodio, Povidona K30, Estearato de magnesio, Dioxido de Titanio, Macrogol, Oxido de Hierro Amarillo, c.s.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de acción

La quetiapina es un agente antipsicótico atípico. Quetiapina y el metabolito activo, norquetiapina, interaccionan con un amplio rango de receptores de neurotransmisión. Quetiapina y norquetiapina muestran afinidad por los receptores cerebrales de serotonina (5HT2) y por los D1 y D2 de dopamina. Se cree que esta combinación de antagonismo de receptores con una mayor selectividad relativa para los receptores 5HT2 que para los D2 contribuye a las propiedades antipsicóticas clínicas y a la baja incidencia de efectos secundarios extrapiramidales (SEP), en comparación con los antipsicóticos típicos. Adicionalmente, norquetiapina posee una alta afinidad por el transportador de norepinefrina (NET). Quetiapina y norquetiapina también poseen una alta afinidad por los receptores alfa 1 adrenérgicos e histaminérgicos H1, con una afinidad más baja por los receptores alfa 2 adrenérgicos y 5HT1A de la serotonina. Quetiapina no posee una afinidad apreciable por los receptores muscarínicos colinérgicos o benzodiazepínicos.

Farmacocinética

Bioequivalencia: QURAX XR ha demostrado equivalencia terapéutica.

Absorción

Quetiapina se absorbe bien tras la administración oral. Quetiapina de liberación prolongada alcanza concentraciones plasmáticas máximas de quetiapina y de norquetiapina aproximadamente 6 horas después de su administración (Tmax). Las concentraciones molares máximas en el estado de equilibrio del metabolito activo norquetiapina son el 35% de las observadas para quetiapina. La farmacocinética de quetiapina y de norquetiapina es lineal y proporcional a la dosis para dosis de hasta 800 mg administradas una vez al día. Cuando se compara quetiapina de liberación prolongada administrado una vez al día con la misma dosis diaria total de fumarato de quetiapina de liberación inmediata (quetiapina liberación inmediata) administrada dos veces al día, el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (AUC) es equivalente, pero la concentración plasmática máxima (Cmax) es un 13% inferior en el estado de equilibrio. Cuando se compara quetiapina de liberación prolongada con quetiapina liberación inmediata, el AUC del metabolito norquetiapina es un 18% inferior.

Distribución

Quetiapina se une aproximadamente en un 83% a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación

Quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado, representando el compuesto original menos del 5% del material relacionado con el medicamento inalterado en orina o en heces tras la administración de quetiapina radiomarcada.

Los estudios in vitro establecieron que el CYP3A4 es el enzima principal responsable del metabolismo de quetiapina mediado por el citrocromo P450. Norquetiapina se forma y elimina principalmente a través del CYP3A4.

Se observó que quetiapina y varios de sus metabolitos (incluyendo norquetiapina) son inhibidores débiles de las actividades in vitro de los citocromos humanos P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. La inhibición in vitro del CYP sólo se observa a concentraciones de aproximadamente 5 a 50 veces mayores que las observadas en un rango de dosis en humanos de 300 a 800 mg/día. En base a estos resultados in vitro, no es probable que la co-administración de quetiapina con otros medicamentos dé como resultado una inhibición clínicamente significativa del metabolismo de otro medicamento mediado por el citocromo P450. A partir de los estudios en animales, parece que quetiapina puede inducir enzimas del citocromo P450. Sin embargo, en un estudio específico de interacción en pacientes psicóticos, no se observó un aumento en la actividad del citocromo P450 tras la administración de quetiapina.

Eliminación

Las semividas de eliminación de quetiapina y de norquetiapina son de aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente. Aproximadamente el 73% del medicamento radiomarcado se excretó en orina y el 21% en heces, representando el material relacionado con el medicamento inalterado, menos del 5% de la radiactividad total. La fracción de dosis molar promedio de quetiapina libre y del metabolito plasmático humano activo norquetiapina se excreta en la orina en una cantidad <5%.

Poblaciones especiales

Género

La farmacocinética de quetiapina no difiere entre hombres y mujeres.

Pacientes de edad avanzada

El aclaramiento medio de quetiapina en los pacientes de edad avanzada es de aproximadamente un 30% a un 50% inferior al observado en adultos de 18 a 65 años de edad.

Insuficiencia renal

El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en aproximadamente un 25% en sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m2), pero los valores individuales de aclaramiento se encuentran dentro del rango para sujetos normales.

Insuficiencia hepática

El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se reduce en aproximadamente un 25% en personas con insuficiencia hepática conocida (cirrosis alcohólica estable). Dado que quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado, se esperan niveles plasmáticos elevados en la población con insuficiencia hepática. En estos pacientes pueden ser necesarios ajustes de dosis.

Población pediátrica

Se tomaron muestras para obtener datos farmacocinéticos en 9 niños de entre 10-12 años de edad y en 12 adolescentes, que estaban en tratamiento estable con 400 mg de quetiapina dos veces al día. En estado estacionario, los niveles plasmáticos con la dosis normalizada del compuesto original, quetiapina, en niños y adolescentes (10-17 años de edad) fueron en general similares a los de los adultos, aunque la Cmax en los niños estuvo en el extremo superior del rango observado en los adultos. El AUC y la Cmax para el metabolito activo, norquetiapina, fueron más altos, aproximadamente el 62% y 49% en niños (10-12 años), respectivamente y el 28% y 14% en adolescentes (13-17 años), respectivamente, en comparación con los adultos.

No se dispone de información para comprimidos de liberación prolongada de quetiapina en niños y adolescentes.

INDICACIONES

Tratamiento agudo y de mantención de la esquizofrenia

Tratamiento de los episodios maníacos asociados con en el trastorno bipolar.

Tratamiento de los episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar.

Tratamiento de mantención del trastorno bipolar en combinación con litio o divalproato de sodio.

Tratamiento agudo del trastorno bipolar incluyendo episodios maníacos y depresivos asociado con el trastorno bipolar.

Terapia adjunta a antidepresivos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.

REACCIONES ADVERSAS

Se ha observado astenia leve, sequedad de boca, rinitis, dispepsia o estreñimiento. Se puede producir somnolencia leve, habitualmente durante las dos primeras semanas de tratamiento, la cual generalmente se resuelve con la administración continuada. Como con otros antipsicóticos, se puede asociar también con un aumento de peso limitado, predominantemente durante las primeras semanas de tratamiento. Debido a su actividad bloqueante alfa-1- adrenérgica, puede inducir comúnmente hipotensión ortostática, asociada a mareo, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el período inicial de titulación de dosis. Como con otros antipsicóticos, se han comunicado, aunque raramente posibles casos de síndrome neuroléptico maligno, leucopenia, y/o neutropenia los que desaparecen con la suspensión del tratamiento. Ocasionalmente se ha observado eosinofilia. El tratamiento con quetiapina, se ha asociado a descensos ligeros, relacionados con la dosis, de los niveles de hormonas tiroideas, en especial T4 total y T4 libre durante las primeras 2 a 4 semanas del tratamiento. La disquinesia tardía, un síndrome de movimientos involuntarios, potencialmente irreversible, se ha reportado en pacientes que toman conjuntamente agentes antimicóticos, lo que se debe tener presente durante el tratamiento. Otras reacciones de incidencia menos frecuente: disartria, disnea, síntomas extrapiramidales parkinsonianos como dificultad para hablar o tragar, pérdida del control del equilibrio, dificultad para caminar, lentitud de los movimientos, rigidez de los brazos o piernas, temblor de las manos y dedos.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes de este producto. Está contraindicada la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 3A4, tales como inhibidores de la proteasa, agentes antimicóticos del tipo derivados azólicos como eritromicina, claritromicina y nefazodona.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Pacientes geriátricos con demencia: Los pacientes geriátricos con psicosis asociada a demencia tratados con drogas antipsicóticas atípicas presentaron una mayor mortalidad en comparación con el placebo en un metaanálisis de 17 ensayos realizados con antipsicóticos atípicos. En tales ensayos la incidencia de mortalidad fue del 4,5% para los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos en comparación con 2,6% para los pacientes tratados con placebo. Aunque las causas de muerte fueron diversas, muchas de ellas fueron de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, falla cardíaca o muerte súbita) o infecciosas (por ejemplo, neumonía). Se debe evitar el uso de este tipo de medicamentos en pacientes con psicosis asociada a demencia.

Hiperglicemia y diabetes mellitus: Se ha reportado hiperglicemia, en algunos casos asociado a cetoacidosis, coma hiperosmolar o muerte, en pacientes que consumen antipsicóticos atípicos. No se conoce completamente la relación entre los antipsicóticos atípicos y la hiperglicemia, como tampoco el riesgo asociado. Los pacientes diabéticos que comiencen un tratamiento con antipsicóticos atípicos deberán ser estrechamente controlados. Aquellos

con factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus (obesos o historia familiar de diabetes) deberán ser sometidos a un test de tolerancia a la glucosa al comenzar y periódicamente durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos. Todos los pacientes que consuman este tipo de principios activos deberán ser vigilados respecto la aparición de síntomas que sugieran hiperglicemia (polidipsia, polifagia, poliuria y debilidad). Si el paciente desarrolla hiperglicemia, se le deberá practicar un test de tolerancia a la glucosa. En ciertos casos la hiperglicemia desaparece luego de la discontinuación del fármaco, sin embargo, en algunos sujetos se requiere la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de haber discontinuado este tipo de antipsicóticos.

Enfermedades cardiovasculares: quetiapina puede producir hipotensión ortostática, especialmente durante el período inicial de administración; esto es más común en pacientes de edad avanzada que en pacientes más jóvenes. Aunque no ha sido asociada a un incremento persistente en los intervalos QTc., al igual que con otros antipsicóticos, debe tenerse precaución cuando se prescribe quetiapina simultáneamente con drogas que se sabe que prolongan el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada. Quetiapina debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares conocidas, u otras condiciones que predisponen a la hipotensión. Se debe controlar periódicamente al paciente, ante la posibilidad de desarrollar síntomas adversos de cuidado, como: síntomas extrapiramidales; crisis epilépticas; síndrome maligno neuroléptico; disquinesia tardía. La quetiapina puede causar somnolencia; los pacientes deben tener precaución al operar máquinas peligrosas, o conducir vehículos motorizados.

Insuficiencia hepática o renal: la quetiapina se metaboliza principalmente en el hígado y se elimina por la orina. Por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal conocidas, principalmente al inicio del tratamiento. Estos pacientes deben iniciar el tratamiento con la mitad de las dosis para adultos.

Población pediátrica: Quetiapina no está recomendada para el uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad, debido a la falta de datos para avalar su uso en este grupo de edad. Los ensayos clínicos con quetiapina han demostrado que además del conocido perfil de seguridad identificado en adultos, ciertos acontecimientos adversos se produjeron con una mayor frecuencia en niños y adolescentes en comparación con los adultos (aumento del apetito, elevaciones de la prolactina sérica, vómitos, rinitis y síncope) o pueden tener diferentes implicaciones para niños y adolescentes (síntomas extrapiramidales e irritabilidad)

y se identificó uno que no se había observado previamente en los estudios en adultos (aumentos de la presión arterial). Se han observado también cambios en las pruebas de la función tiroidea en niños y adolescentes. Además, no se han estudiado más allá de las 26 semanas las implicaciones de seguridad a largo plazo del tratamiento con quetiapina sobre el crecimiento y la maduración. No se conocen las implicaciones a largo plazo para el desarrollo cognitivo y del comportamiento.

Geriatría: el clearance plasmático promedio de la quetiapina en los pacientes ancianos es 30 a 50% menor que en los pacientes jóvenes. Esto indica que podría ser necesaria una reducción de la dosis inicial y de los incrementos de dosis, así como un ajuste de dosis más lento.

Embarazo y lactancia

No se han establecido la seguridad y la eficacia de quetiapina durante el embarazo. Por lo tanto, la quetiapina sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios esperados justifican los riesgos potenciales. Se desconoce el grado de excreción de la quetiapina en la leche humana. Por lo tanto, debe recomendarse a las mujeres que abandonen la lactancia durante el tratamiento con quetiapina.

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Dados los efectos de quetiapina principalmente sobre el sistema nervioso central, se debe utilizar con precaución conjuntamente con los otros fármacos de acción central y alcohol. Se debe ejercer precaución si se utiliza concomitantemente quetiapina con otros fármacos conocidos que causan desbalance electrolítico o aumentan el intervalo QT. La farmacocinética del litio no se vio alterada cuando se administra conjuntamente con quetiapina. La farmacocinética del valproato sódico y de quetiapina no fueron alterados a un grado clínicamente relevante cuando estos fármacos se administran conjuntamente. La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente después de la coadministración con los antipsicóticos risperidona o haloperidol. Sin embargo, la administración conjunta de quetiapina y tioridazina ocasionó incrementos en el clearance de quetiapina. La isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, es la principal enzima responsable del metabolismo de quetiapina. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la administración concomitante de quetiapina (dosis de 25 mg) con ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4, produjo un aumento de 5 a 8 veces en el AUC de quetiapina. En base a esto, está contraindicado el uso concomitante de quetiapina con inhibidores de CYP3A4. Tampoco está recomendado consumir jugo de pomelo durante el tratamiento con quetiapina. En un estudio de dosis múltiples en pacientes para evaluar la farmacocinética de quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (un conocido inductor de enzimas hepáticas), la coadministración de carbamazepina incrementó significativamente el clearance de quetiapina. Este incremento en el clearance redujo, por término medio, la exposición sistémica a quetiapina (determinada mediante el AUC) hasta en un 13% en comparación a la exposición durante la administración de quetiapina sola, aunque en algunos pacientes se observó un efecto mayor. Como consecuencia de esta interacción, se pueden producir concentraciones plasmáticas menores, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con quetiapina. La coadministración de quetiapina y fenitoína (otro inductor de la enzima microsomal) causó un clearance altamente incrementado de quetiapina en aproximadamente un 450%. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticas, el tratamiento con quetiapina se deberá iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticas. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se quiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo valproato de sodio). La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la co-administración de los antidepresivos imipramina (un conocido inhibidor de CYP2D6) o fluoxetina (un conocido inhibidor de CYP3A4 y de CYP2D6). La farmacocinética de quetiapina no se alteró tras la co-administración con cimetidina. Ha habido notificaciones de falsos positivos en enzimoinmunoensayos para metadona y antidepresivos tricíclicos en pacientes que han tomado quetiapina. Se recomienda la confirmación de los resultados cuestionables de la detección por inmunoensayos mediante una técnica de cromatografía apropiada.

POSOLOGÍA

Adultos

Para el tratamiento de la esquizofrenia y de los episodios maníacos moderados a graves en el trastorno bipolar

QURAX XR comprimidos de liberación prolongada debe ser administrado al menos una hora antes de una comida. La dosis diaria al comienzo del tratamiento es de 300 mg en el Día 1 y 600 mg en el Día 2. La dosis diaria recomendada es de 600 mg, no obstante, si está justificado clínicamente puede aumentarse la dosis hasta 800 mg al día. Se debe ajustar la dosis dentro del rango de dosis eficaz de 400 mg a 800 mg al día, dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad del paciente. No es necesario un ajuste de la dosis para el tratamiento de mantenimiento en la esquizofrenia.

Para el tratamiento de los episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar

QURAX XR comprimidos de liberación prolongada debe ser administrado al acostarse. La dosis diaria durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4). La dosis diaria recomendada es de 300 mg. En los ensayos clínicos, no se observó un beneficio adicional en el grupo de 600 mg en comparación con el grupo de 300 mg. Algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis de 600 mg. Las dosis superiores a 300 mg deben ser iniciadas por médicos con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar. En algunos pacientes, en caso de problemas de tolerancia, los ensayos clínicos han indicado que se puede considerar una reducción de la dosis hasta un mínimo de 200 mg.

Para el tratamiento adicional de los episodios depresivos mayores en el TDM

QURAX XR comprimidos de liberación prolongada debe administrarse antes de la hora de acostarse. La dosis diaria al inicio del tratamiento es de 50 mg en los Días 1 y 2, y 150 mg en los Días 3 y 4. Se observó efecto antidepresivo con 150 y 300 mg/día en los ensayos a corto plazo como tratamiento adicional (con amitriptilina, bupropion, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina y venlafaxina) y con 50 mg/día en los ensayos a corto plazo en monoterapia. A dosis más altas, existe un aumento del riesgo de acontecimientos adversos. Los médicos deben, por tanto, asegurar que se utiliza para el tratamiento la dosis efectiva más baja, comenzando con 50 mg/día. La necesidad de aumentar la dosis de 150 a 300 mg/día debe basarse en la evaluación de cada paciente.

Cambio de tratamiento desde comprimidos de liberación inmediata de quetiapina

Para conseguir una pauta posológica más cómoda, los pacientes que estén siendo tratados en la actualidad con dosis divididas de QURAX comprimidos recubiertos de liberación inmediata, pueden cambiarse a QURAX XR comprimidos de liberación prolongada a la dosis diaria total equivalente administrada una vez al día. Pueden requerirse ajustes individuales de la dosis.

Pacientes de edad avanzada

Como con otros antipsicóticos y antidepresivos, QURAX XR comprimidos de liberación prolongada se debe emplear con precaución en los pacientes de edad avanzada, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. La velocidad de ajuste de la dosis de QURAX XR comprimidos de liberación prolongada puede necesitar ser más lenta, y la dosis terapéutica diaria debe ser menor que la empleada en pacientes más jóvenes. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en un 30% a un 50% en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes. Los pacientes de edad avanzada deben comenzar con 50 mg/día. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 50 mg/día hasta una dosis eficaz, dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente. En los pacientes de edad avanzada con episodios depresivos mayores en el TDM, la dosificación debe comenzar con 50 mg/día en los días 1-3, aumentando a 100 mg/día en el día 4 y a 150 mg/día en el día 8. Debe utilizarse la dosis efectiva más baja, comenzando desde 50 mg/día. Si tras la evaluación individualizada del paciente es necesario aumentar la dosis a 300 mg/día, esto dependerá de la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente.

No se ha evaluado la eficacia y seguridad en pacientes mayores de 65 años con episodios depresivos en el marco del trastorno bipolar.

Población pediátrica

QURAX XR comprimidos de liberación prolongada no está recomendada para el uso en niños ni adolescentes menores de 18 años de edad, debido a la falta de datos que avalen su uso en este grupo de edad.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado. Por tanto, QURAX XR comprimidos de liberación prolongada se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática conocida, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. Los pacientes con insuficiencia hepática deben iniciar el tratamiento con 50 mg/día. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 50 mg/día hasta una dosis eficaz, dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente.

Método de administración

QURAX XR comprimidos de liberación prolongada se debe administrar una vez al día, sin alimentos. Los comprimidos deben tragarse enteros, sin partirse, masticarse o triturarse.

SOBREDOSIFICACIÓN

Signos y síntomas: En estudios clínicos, se ha reportado sobrevivencia en sobredosis aguda por sobre 30 g de quetiapina. Muchos de los pacientes con sobredosis reportaron no tener eventos adversos y recuperación completa de los eventos reportados. Muerte se reportó en un estudio clínico posterior a una sobredosis de 13.6 g de quetiapina sola. En la experiencia post-comercialización, hubo casos reportados de prolongación QT por sobredosis. Los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente severa pueden tener un riesgo elevado de los efectos de sobredosis. En general, Los signos y síntomas comunicados corresponden a una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del medicamento, es decir, somnolencia, sedación, taquicardia e hipotensión.

Tratamiento de la sobredosis: No existe un antídoto específico por lo que se recomienda la aplicación de medidas generales de soporte tales como establecer y mantener las vías respiratorias abiertas, para garantizar una oxigenación y ventilación adecuadas, y monitorear la función cardiovascular. La supervisión y el monitoreo médico cercano debe continuar hasta que el paciente se recupere.

PRESENTACIONES

QURAX 50 mg se presenta en un envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos de liberación prolongada.

QURAX 150 mg se presenta en un envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos de liberación prolongada.

QURAX 200 mg se presenta en un envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos de liberación prolongada.